三、非固孕激素

       1961年Greenblatt等发现抗生育药 物MRL-4l有意想不到和有趣的刺激排卵的生物活性。最初用的MER-25为氯米芬的类似物。非固醇类雌二醇类似物——氯米芬(Chlomiphene Citrate)有较强的诱发排卵作用，随后又发现了他莫昔芬(Tamoxifen)、氯烯雌醚泰斯(Chlorotrianosene，Tace)等。   

 

       (一)氯米芬 商品名Clomid简称CC亦称Serophene、氯菧酚胺、生育丸等，是简单、安全、有效的一种诱发排卵药物。

 

       1.化学和生物学特性    氯米芬为与已烯雌酚相类似的非甾体激素。

       此药口服后经肠道吸收进入血液循环，半减期5日。和胞浆受体结合力低于雌二醇，但在靶细胞核内作用持久，在脂肪组织中并不过多贮存，所以肥胖、消瘦病人对药物的反应无异。其结构有顺式和逆式之分，顺式氯米芬(Enclomiphene)无雌激素作用，相反有抗雌激素作用，用药后的促排卵率为62.2%，而逆式氯米芬(Zuclomiphene)则有轻度雌激素作用，用药后的促排卵率为35%。目前商用制剂为顺式与逆式的混合型，两者比例为1：1。

 

       2.作用机制 氯米芬虽具有抗雌激素和弱雌激素作用，但主要靠抗雌激素作用而诱发排卵，无孕激素或雄激素作用。氯米芬在下丘脑、垂体与雌激素受体相结合后，使中枢神经细胞处于低雌激素水平状态，诱发反应性释放促性腺激素释放激素(GnRH)，进而使垂体释放FSH、LH。FSH促使卵泡发育成熟，停药5日后LH达峰值，称为氯米芬峰(Clomidpeak)，同时雌二醇水平剧增引起正反馈作用，促成中枢释放大量GnRH，垂体释放LH和FSH峰，通过雌激素的扳机作用，诱发排卵。氯米芬诱发排卵通过一系列生物活性作用,并不改变促性腺激素的分泌频率，只增加其振幅，并提高垂体对下丘脑GnRH的敏感性和卵巢对垂体Gn的敏感性。临床发现于周期第5～25日间每日口服EE 0.1mg，会抑制排卵，但若加用氯米芬则可消除这种抑制作用。

      3.指征  必须兼备以下两个条件: ①患者应有正常的雌激素水平，经黄体酮试验能产生撤药性阴道流血。②下丘脑—垂体—卵巢轴完整，对雌二醇能产生正反馈作用多血清催乳素值正常。

 

      4．治疗对象

        (1) 多囊性卵巢综合征 过去采用卵巢楔形切除术，现多用氯米芬或HMG-HCG治疗。

        (2) 继发性的低或正常促性腺激素性闭经 如紧张性闭经(又称下丘脑性闭经、用避孕药后闭经等，溢乳闭经用溴隐亭无效时，可加用氯米芬。

       (3) 无排卵性功血 特别是青春期。

       (4) 黄体功能不足。

      5.用药方法 最初是大剂量和长时期用药，后发现有卵巢肿大和黄体囊肿等副作用，现已改为第一疗程从小剂量开始，于月经周期的第5日起，50mg／日，连续5日。若该月经周期BBT为双相示对促排卵有效多可连用3～6个月，75%患者在用药后的3~4月内妊娠。也可先用25mg／日，连续5日，连用3个月无效后，再增加剂量和延长用药的时间。也可改为50mg，每日2次，连用5~10日等。在此特别提出：耐心摸索有效剂量，进行个别化治疗。

 

     6．氯米芬和其他药合用治疗不同情况的无排卵

          (1) 氯米芬+HCG 早在1966年Kistner提出停氯米芬后5—7日加用HCG。适用于单用氯米芬后卵泡发育良好，但不能自发排卵者。用法为自停氯米芬后第4日起，通过宫颈粘液评分和B超观察，待卵泡成熟时即用HCGl0000iU，每日1次，肌内注射，共2日，第三日再用5000iU，上述剂量的HCG能促发排卵和维持黄体功能。

          (2) 氯米芬+雌激素 由于氯·米芬和雌激素受体结合后，会影响宫颈粘液的分泌，苎用于单用氯米芬后宫颈粘液少而稠者，可在周期的第5日起加服乙炔雌二醇0，025～0，0Sme／日， 用7～9日多以改善宫颈粘液，增加受孕机会。

          (3) (由氯米芬+皮质激素 来自卵巢或肾上腺的过量雄激素，是造成不排卵的重要原因之一，因此对高雄激素症患者(多毛、粉刺、阴蒂肥大、多囊性卵巢综合征等)，于月经周期第5～14日间，每日用地塞米松0.5mg；或自月经周期第5日起先用泼尼松5mg／日，共5日， 然后才用氯米芬。也有合并用药者，在月经周期第2日开始用泼尼松5mg／日，共10日，周 期第5日起用氯米芬，妊娠率可达60%。

          (4) 氯米芬+溴隐亭 高催乳素血症引起的无排卵病例，大部分经溴隐亭治疗后能恢复月经周期，甚至妊娠。对少数仍不能排卵患者，可加用氯米芬。一些正常催乳素不排卵的女性，用氯米芬无效，亦可改用联合治疗，排卵率可达61%。常用剂量为：氯米芬50mg，每日2次，共10日及溴隐亭2.5mg，每日2次，共10日。

         (5) 氯米芬+HMG-HCG HMG-HCG诱发排卵可能会引起卵巢增大、多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征等副作用，因而1969年Crrooke提倡联合应用氯米芬，以降低昂贵的HMG用量和并发症。 Roberston报道应用HMG-HCG的多胎率为34%， 联合用氯米芬后多胎率下降至8%。具体方法：氯米芬50mg／日，共5日，或l00mg／日，共7日，然后HMG每日肌内注射1~2支(每支含FSH及LH各75IU)，待卵泡成熟后再用HCG诱发排卵。结果排卵率达98%，妊娠率为30%。

        (6)氯米芬+GnRH 1980年Phansey等报告5例对氯米芬无反应的病例，于下次月经周期5～9日期间，改氯米芬，剂量为100mg／日，并于周期第11~14日间用GnRH激动剂0.6~1.2mg，3次／日，喷鼻，结果3例妊娠而且无副作用。

 

       7.监护 用药后应监测促排卵效果，包括．1基础体温：停药后基础体温上升0.5℃左右并持续11日及以上。2血清孕酮值，黄体中期血清孕酮值≥16nmol／L。3宫颈粘液评分：停药后5～10日对宫颈粘液进行评分，并作性交后试验。4 B型超声：观察卵泡发育，或于成熟时加用HCG，以促其排卵。

       8．治疗效果 自1961年以来，有关氯米芬疗效的文献近千篇，其排卵率，50～96%，多数在治疗的三个周期内妊娠，妊娠率11~56%。可见排卵率较高70%，而妊娠率较低33%，这可能是因为： (1) 排卵周期诊断标准不一，氯米芬直接或间接通过下丘脑调节中枢，产生黄体化未破裂卵泡综合征（LUP)，即卵泡黄体化而无卵子逸出，又有皮质内排卵之称，若仅依基础体温曲线推断有否排卵，便不能发现上述情况，而错误的认为有排卵。

       4．治疗方案和方法 HMG和HCG序贯法，用HMG9～12日后才用HCG1~3日。 序贯疗法的用药方法;用药前必须了解子宫大小，若子宫发育不良，应先用雌—孕激素周期疗法，促使子宫发育正常后再用药。自月经周期第5—6日起用药，如月经延迟，则先用孕激素，待撤药性子宫出血后再用药。开始时每日肌注HlVIGl支多…周后若宫颈粘液评分和B超显示卵泡大小无反应，则改为每日2支，如1周后无效再增为每日3支直至宫颈粘液评分≥8·分和B超显示最大卵泡直径≥18mm时,表示卵泡成熟为止，再改肌注HCGl00001U，每日1次，共2日，第3日剂量改为50001U。亦有主张第1日用HCGl00001U,第2日用5000IU，以诱发排卵和改善黄体功能。通常如按常法第1周时HlVIG1支／日，肌注，第2周时增为2支／日，肌注，第3周时再增为3支／日，肌注多3周内总量达42支，如卵巢仍无反应，表示卵巢中缺乏卵泡或卵巢对促性腺激素不反应，毋需再用药。对有反应者应继续按原剂量使用夕每周期HMG的平均用药量为24支，但笔者有一原发性闭经病例HMG用至104支时，卵泡才发育成熟。 

      5，监护措施 目的在于了解治疗效果、调整用药剂量、观察排卵、黄体功能和早期发现妊娠。方法以可靠、方便、有效和价廉为原则。 (1)基础体温测量 (2)阴道脱落细胞涂片 (3)宫颈粘液评分 0MS≥8分，表示卵泡成熟。 (4)B超监护 最大卵泡 诱发排卵的时机 由于卵泡成熟至排卵的过程短暂，排卵后卵子仅能存活1～3日，卵细胞的质量与妊娠率飞流产率均有关，因而选择最佳诱发排卵时机至关重要。一般排卵多发生在周期的第12～16日 。

        (二)人绒毛膜促性腺激素 人绒毛·膜促性腺激素是由胎盘绒毛分泌的水溶性糖蛋白激素，1927年Z。ndek等由孕妇尿中提取而成，药源丰富、价廉、半减期长达8h，而FSH和m的半减期仅分别为3h和1h。HCG的结构、生物学活性飞免疫特点和LIt极相似，故临床上常以HCG代替LIt。FSIt、LtI、HCG和TStt均具有相同的a亚基，只是夕亚基各异。 临床因HCG类似LH，用其在诱发排卵中起扳机的作用，所以亦称之为排卵性激素或性腺刺激素，此外HCG能增强黄体功能、治疗男性隐睾症和治疗促性腺激素低下性男子不育症。 1，制剂 为针剂，每支含HCG5001U、10001U、20001U或50001U不一。 2，诱发排卵的时机 由于卵泡成熟至排卵的过程短暂，排卵后卵子仅能存活1～3日，卵细胞的质量与妊娠率、流产率均有关，因而选择最佳诱发排卵时机至关重要。一般排卵多发生在周期的第12～16日间，LH峰后48h内(75%发生在24h内)，因而临床上依雌激素水平如尿雌激素，但每日测定雌激素或LH，既费钱又消耗时间，所以目前国内多采用宫颈粘液评分(≥8分)和B型超声观察卵泡成熟，诱发排卵的指征，已获得良好的效果。 ·4．用法 ． (1)单独使用 以垂体—卵巢功能失调，多囊卵巢综合征，或高催乳素血症用溴隐亭后即有月经的无排卵者为宜。于卵泡接近成熟时，给HCG3000～50001U，每日肌注1次，连用2～3日。 (2)联合应用 HMG-HCG联合，先用HMG促使卵泡成熟，继用HCG诱发排卵，氯米芬-HCG联合，60—70年代多半在氯米芬停药后第5～7日多用HCG协同排，卵，目前发现常过早或延迟用药，过早用药因I厦有抑制颗粒细胞的有丝分裂作用多促使卵泡闭锁而抑制排卵，过迟会导致黄体化未破裂卵泡综合征(L。P)，使得诱发排卵失败，所以应以B超监测卵泡及测定血中雌二醇浓度，估计卵泡成熟后，即加用HCG，模拟LIt峰以诱发排卵，常用HCG5 000／，100001U多一次肌内注射，或连续2／u3日用药，氯米芬-HMG-HUG联合·，自周期第5月起用氯米芬50／u100mg／日，共5日，然后相继用HMG和HCG，此法可节省1／3～1／2的HMG用药量。 五、促性腺激素释放激素 促性腺激素释放激素 以前称黄体生成激素释放激素，国内在1973年已能人工合成。近年来又有长效和强效。GnRH-激动剂，提供临床应用，堪称90年代一项重要的发明。 诱发排卵机制 GnRH来自下丘脑正中隆突神经元，呈脉冲式分泌，通过垂体的门脉系统作用于垂体前叶。分泌受多种因素影响，如在低雌激素水平时，它仅使FSH略升高，而在高内源性雌激素情况下，通过正反馈作用引起LH急剧上升和排卵，可见雌激素有增强垂体对GnRH的反应性。此外内啡肽和儿茶酚胺、适当的营养可促使GnRH分泌,而多巴胺则抑制GnRH的分泌。 约有l0000个Gn受体，通常只要10%GId咀受体被结合，就可最大限度地释放Gn。Gnl田受体复合物通过腺苷酸环化酶(第二信使)和钙离子作用，促使垂体前叶释放FSH和LH(图4--3)。1978年Kn。bfl发现GnRH呈脉冲式分泌，脉冲频度及浓度与FSI{、LIt分泌关系密切。 正常情况下脉冲间期为90～120rain夕 如脉冲间期为1一3h， 则．FSI{上升、LH下降3若脉冲间期为12min，则FSH和LH均下降到极低水平，如连续大剂量使用则FSH和LH下降至难以测出水平，这种现象称双相反应。即小剂量脉冲式GnRIt产生适量FSH和LIt，称为正向调节(up regulati。n)，临床上可用来治疗下丘脑性无排卵不孕症；而大剂量的或用连续滴注GnRH，使FSI{、LH下降，此为反向调节(d。wnregulati。n)，由于脱敏(desensitizat沁n)作用使受体不能和GnRH相结合，及尚未结合的受体数减少，所以FSI{、LH分泌均减少，卵泡的发育受到抑制，出现低促性腺激素、性腺功能低下性闭经恤yp。g。ad。tr。pichyp。g。nadism amen。rrhea)，又称为药物性去势(medical castrat 扔n)或药物性卵巢切除(medical 03ph。rect。my)，临床上用来治疗性激素依赖性疾病，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟等。

 

      六、糖皮质激素 糖皮质激素 是皮质类固醇之一， 由肾上腺皮质中的束状带细胞合成 和分泌。内源性激素有氢化可的松，皮质醇、皮质酮和皮质素等。氢化可的松口服后吸收迅速而完全，血浓度在1～2h内达 高峰，作用维持12h。可的松和泼尼松在体内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙后才起作 用，严重肝病时因转化障碍，不宜使用。药物主要由肾脏排泄。 糖皮质激素作用较广，包括诸如物质代谢、抗炎、免疫抑制抗毒素和抗休克等，用药应 慎重。妇科主要用于替代治疗、抗雄激素过高症、诱发排卵等。

       (1)雄激素过多症 雄激素来自卵巢和肾上腺。本症多见于肥胖 女青年、多囊性卵巢、肾上腺增生等，临床以肥胖、多毛、粉刺、月经稀发或闭经、精神焦虑为 主要表现。用糖皮质激素治疗效果较好。治疗时先作地塞米松试验，即地塞米松2—4mg／ 日，共3-4日，用药后若血清睾酮值恢复正常，可用泼尼松5-7.5mg／日，此剂量很少产生 严重的副作用，亦可改善粉刺和使月经正常，但对减少毛发生长仅有25%的效果。

         (2)高雄激素性不孕症 雄激素有拮抗雌激素的作用，抑制卵泡成熟、增加卵泡闭锁、 导致黄体功能不足或无排卵。有人发现用HCG或氯米芬诱发排卵时， 会使雄激素分泌增 加，导致受孕率低或易于流产，因此当用氯米芬等诱发排卵无效时，可加用糖皮质激素。 用泼尼松5mg或地塞米松0．5mg／日；共2—3个月，14例多毛症患 者5例出现排卵；另一组11例高雄激素性无排卵者，治疗后10例恢复排卵。已知地塞米松 0．5mg， 每日4次连续使用，可使血清睾酮和双氢睾酮减少50%、雄烯二酮减少30%～ 50%、脱氢表雄酮减少80%、脱氢表雄酮硫酸盐减少90%． 对卵巢增大不明显，但尿17-酮固醇值偏高者，Lisse(1980)对9例单用氯米芬无效者，在周期第5～14日间加用地塞米松2mg／日，均获得排卵和妊娠。亦有用泼尼松—氯米芬HMG+HCG联·合治疗的，即在月经周期第2 H起用泼尼松5mg／日，共10日，周期第5 H起用氯米芬50～150mg／日，共5日，接着HMG-HCG治疗。

好专业，看不太懂，我想问一下，监排时宫颈评分最高3分，正常吗？