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来自肖云山,林其德的治 疗方案：

3.1 自身免疫型习惯性流产的治疗原则 主要是用抗凝治疗和免疫抑制治疗[2,4]。80年代主张联合用药,国外报告的用法是:泼尼松龙15mg/d加阿司匹林75~120mg/d;我院方案是泼尼松龙5mg/d加阿司匹林25mg/d。90年代后半期逐渐出现UX-抗凝治疗及阿司匹林或肝素为主方案:(1)阿司匹林。对抗磷脂抗体阳性的患者,多采用此疗法。国外用量为75~120mg/d。我院采用小剂量25mg/d,并根据血小板聚集试验的结果调节用量,自妊娠确诊后开始服用,至妊娠结束。大多数患者服药中血小板凝集实验可保持在正常范围(38%~70%)。(2)低分子肝素。对有血栓史和死胎史的习惯性流产患者,目前主张采用低分子肝素。剂量为50mg/d,皮下注射。

3.2 肾上腺皮质激素(泼尼松龙) 适用于抗心磷脂抗体效价高或系统性红斑狼疮并发习惯性流产的患者。抗磷脂抗体综合征患者的使用剂量:国外15mg/d(可伴有假库欣综合征、产道感染或胎儿生长受限);我院采用泼尼松龙5mg/d治疗,取得与大剂量相同的疗效,而未见前述之副反应。系统性红斑狼疮并发习惯性流产的患者用药物量应根据系统性红斑狼疮的治疗需要进行调整。当上述两种病例同时伴有高凝状态时,应加用阿司匹林或低分子肝素。

3.3 大剂量丙种球蛋白(免疫球蛋白) 在确定妊娠后,立即静脉输注丙种球蛋白0.5g/kg,连用2天,每4周重复1次,至孕33周。但目前认为,此种疗法并不比上述方法疗效好,且静脉输注血液制品治疗费用较昂贵,并有潜在血源性感染的危险,临床上已不大使用。

3.4 白介素-3 受精卵种植过程中,滋养叶侵入子宫蜕膜要依靠尿激酶型纤溶酶原激活物。原发性抗磷脂综合征患者,其纤溶酶原激活物活性受抑制,而白介素-3能提高这种激活物的活性,而起到防治流产的作用。该法目前处于动物试验阶段。

家庭医生下半月刊 作者:张建平

习惯性流产的原因比较复杂，除了遗传、内分泌、感染、解剖因素，以及部分不明原因所致者外，近年来的研究发现，免疫紊乱是本病的重要成因。

免疫性流产，按免疫病理类型可分为五种。第一种类型，是由于夫妇的白细胞抗原相容性过大所造成的同种免疫性流产，表现为封闭抗体阴性（有关的详细资料，已在《家庭医生》２００５年第二期有专门报道）。第二种类型，是由抗磷脂抗体的异常形成所致，你的习惯性流产就是如此。抗磷脂抗体综合征，是指在异常抗磷脂抗体形成的同时，还存在胎儿丢失、血栓形成和血小板减少。第三种类型，是由于产生了损害胎盘细胞的抗核抗体。第四种类型，主要是生成了针对生殖细胞的各种抗体，如抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗ＨＣＧ抗体、抗卵巢抗体、抗透明带抗体等。第五种类型，则是由于体内一种可以杀伤胚胎的淋巴细胞（即ＮＫ细胞）的毒性过强或数量过多所致。

抗磷脂抗体阳性为什么会引起流产？原来磷脂是细胞膜中的重要成分，它对细胞功能的发挥起着重要作用，而当抗磷脂抗体形成后，能破坏细胞膜上的磷脂成分，导致细胞损伤。尤其是胚胎循环的毛细血管上皮细胞，当它受到损伤时，将激发血液中的凝血系统，导致血液凝固过快，形成血栓，使供应胚胎营养的血循环障碍，胚胎由于缺血缺氧而死亡。另外，磷脂对受精卵在子宫内膜的黏附、着床和植入同样功不可没，因此，当抗磷脂抗体呈阳性时，将导致胚胎在子宫壁上的附着不牢固，引发习惯性流产，甚至造成不孕或试管婴儿失败。人体内的磷脂有几十种，但只有六种跟生殖功能的关系比较密切，它们分别是心磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰酸和磷脂酰丝氨酸，目前各大医院所检测的大多只有抗心磷脂抗体一种，因此，对于抗心磷脂抗体阴性的习惯性流产者，仍不能完全排除其他抗磷脂抗体的存在。另一方面，机体内的组织细胞受损时，也会出现抗磷脂抗体阳性，比如病毒感染、流产、系统性红斑狼疮及风湿性关节炎等。所以说，抗磷脂抗体既是流产的原因，也是流产的结果。这就提醒我们，在诊断时必须反复地检测和分析。

由于抗磷脂抗体引起流产的主要原因是血液凝固过快，因此，治疗上主要是采取血液稀释剂，也即是抗凝血药物，常用的是肝素和阿司匹林。由于肝素不通过胎盘，故对胎儿相对安全；而阿司匹林在孕期属慎用药物，我们通常会使用小剂量的治疗方法，对胎儿也是相当安全的。必须注意的是，在抗凝血治疗过程中，要定期监测凝血功能，以免矫枉过正。用药时间需根据监测指标进行调整，一般在孕期使用３～５个月，有些患者用药时间甚至长达２８周。

事实证明，由于抗磷脂抗体异常形成导致的习惯性流产，如在孕前能正规抗凝治疗，８６％的妊娠可获成功；但在妊娠试验呈阳性以后才治疗的，则７５％会发生再次流产；如果完全没有进行抗凝治疗的，则９７％患者会再发流产。

协和医院风湿免疫科的治疗资讯：

表18-3 APS伴中、高滴度aPL患者的治疗方案

引自Micheal D. lockshin的“antiphospholipid syndrome”（Kelley风湿病学第6版），略作修改。

注：ASA：阿斯匹林；INR：国际标准化比率

常用的抗凝药物

(1)肝素及低分子量肝素：肝素是未分层的混合物，分子量在3000~57000道尔顿（D）之间，低分子量肝素(LMWH)是指用化学和酶学方法将肝素裂解并提纯的一组分子量在4000~6000D的葡胺糖。LMWH与肝素相比有以下特点：①半衰期长，肝素为1小时（0.4~2.5小时），而LMWH是它的2倍；②抗血栓的作用强，而抗凝作用弱；③对血小板作用小；④不易引起骨质疏松。

肝素每支12500IU(100mg)，近年来肝素用量趋小剂量化，成人每日用量<15000IU，临床上静脉或皮下注射使用。LMWH可以皮下注射，剂量为2500~3000IU，一般每日一次；剂量较大时亦可每12小时一次。

监测肝素治疗的实验室指标，通常用APTT，使肝素剂量控制在正常对照的1.5~2.0倍为宜。肝素过量引起出血，可以用鱼精蛋白中和，1mg鱼精蛋白可中和100IU肝素，鱼精蛋白宜缓慢滴注。

(2)华法令：华法令的抗凝机制是抑制维生素K依赖的凝血因子的合成，因此由华法令过量引起的出血，可以用维生素K拮抗治疗。本药有致畸作用，孕妇禁忌。本药半衰期是33小时，一般要服12~24小时才能起作用，要从小剂量逐渐增加，初期给2.5~5mg/d，维持量因人而异，一般小于7.5~10mg/d，平均4~6mg/d。

华法令用PT监测，用国际标准化比率（international normalized ratio，INR）评估。INR=患者PT/标准PT，如INR>3.0出血风险加大，INR>5出血风险极大。

(3)抗血小板药：抗血小板药物能抑制血小板粘附、聚集和释放功能，防止和抑制血栓形成。可以选用①阿司匹林（ASA）抑制TXA2的产生，用法50~300mg/d，或磺吡酮0.2g，3次/d；②双嘧达莫抑制Ca²⁺活性，增高血小板内cAMP的浓度，可与ASA合用，用法25~50mg，3次/d；③噻氯匹定通过ADP受体抑制血小板和纤维蛋白原连接，用法0.25g，1~2次/d；④芬氟咪唑抑制TXA2合成酶，用法50mg，2次/d。

(4)羟基氯喹：可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，近期有研究提示它可以保护aPL病人不发生血栓。副作用有头昏、肝功能损害、心脏传导系统抑制、眼底药物沉着等，但副作用比氯喹轻，发生率低。用法0.2~0.4g/d。

2.急性期治疗 急性期血栓可行取栓术，静脉血栓在72小时内手术，动脉血栓在8~12小时内行取栓术或血管旁路术。有手术禁忌者，可以溶栓，国内常用的药物有尿激酶、链激酶，溶栓后用肝素或华法令抗凝治疗。但是临床经验提示溶栓药物是无助的，因为很快能发生再栓塞。

3.慢性期治疗 在慢性期以口服抗凝治疗为主，长期抗凝治疗会降低血栓的复发率，但亦会增加出血机会，应特别注意。抗凝治疗应监测INR，对动脉血栓应控制在2.5~3.0，静脉血栓则宜在2.0~3.0。一般认为对经良好抗凝治疗仍有血栓发生的患者，可试用羟基氯喹。

4.妊娠期治疗 APS孕妇应按以下情况处理：①既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产；通常以小剂量ASA治疗；②既往有妊娠10周后流产病史，在确认妊娠后，皮下注射肝素5000IU，每天2次，直至分娩前停用；③既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或低分子肝素抗凝治疗，在妊娠期不用华法令；④产后治疗，由于产后前3个月发生血栓的风险极大，故产后应该继续抗凝治疗6~12周；如果可能，在产后2~3周内可以把肝素改用为华法令。

5.血小板减少的治疗 对血小板>50×10⁹/L的轻度血小板减少而不合并血栓的病人，可以观察；对有血栓而血小板<100×10⁹/L病人要谨慎抗凝治疗；血小板<5×10⁹/L禁止抗凝，可以用强的松1~2mg/(kg•d)，大剂量静脉丙球注射，400mg/kg，待血小板上升后抗凝治疗。

6.恶性抗磷脂抗体综合征 本综合征常是骤然起病，一般主张抗凝并同时使用较大剂量激素，必要时联合使用血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。

赵爱民,林其德的同种免疫异常所致习惯性流产的病因、病机及其诊治

习惯性流产(habitualabortion,HA),发生率约1%其病因除了染色体、生殖道解剖结构、内分泌异常及生殖道感染外,约50%以上患者流产原因不明。近年来的研究表明原因不明HA大部分与免疫学异常有关并将其分为自身免疫型HA与同种免疫型HA两大类。本文就同种免疫型HA的发病机制、诊断及治疗进行讨论。

1 同种免疫型习惯性流产的概念

同种免疫型HA是指母体对胚胎之父系抗原识别异常而产生免疫低反应性,导致母体封闭抗体和/或保护性抗体缺乏和其他的细胞免疫及体液免疫异常,使得胚胎遭受异常免疫系统的攻击而造成的流产。目前认为它是同种免疫病的一种。

2 同种免疫型习惯性流产的发病机制

2.1 正常妊娠的免疫防护机制 从免疫学角度讲,正常妊娠可以被看作是一种半同种移植,现代免疫学观点认为,母体免疫系统对胚胎之父系抗原(相对于母体来说是外来抗原)识别所产生的反应是免疫营养和免疫防护而非免疫攻击,表现为一种特殊类型的外周免疫耐受即妊娠免疫耐受。妊娠免疫耐受的形成涉及多种机制,如母胎间存在解剖和免疫屏障、胚胎滋养细胞表面缺乏经典的人类白细胞抗原(humanleukocyteanti2gen,HLA),HLA-I、HLA-II类分子的表达,而有非经典的HLA-G分子表达、孕妇外周血出现特异或非特异的免疫抑制因子、Th1/Th2、Th3细胞因子的平衡等。母胎界面的免疫活化与抑制之间的平衡调控对胚胎及胎儿的生长发育起着至关重要的作用。各种免疫因素通过有机协调形成网络,达到母胎间免疫关系的平衡,从而使妊娠得以维持。如果这种免疫平衡遭到破坏,则胚胎将遭受免疫攻击而流产。

2.2 同种免疫型习惯性流产的发病机制

2.2.1 HLA与习惯性流产 HLA与HA的关联性研究是近年来的热点,主要涉及三个方面,一是是否存在夫妇间HLA位点共容性增大,导致母体免疫系统对胚胎抗原无法识别。研究发现,HLA-I类分子A、B,II类分子DR、DQ共容性增大都与HA有关,且HLA-II类分子共容导致的流产主要发生在围着床期,以至于临床上难以确认,这也可能是某些不孕症及生殖周期延长的原因之一。HLA-I类分子共容性增大发生的流产较晚,多数能被临床确认。二是是否存在易感基因单元型和易感基因,如果存在,则可导致母体对胚胎抗原反应不足或产生不适当的免疫反应。众多研究发现HA患者存在易感基因和易感基因单元型,且不同种族之间的位点存在差异。我们的研究发现,HLA-DQB1*0604,0605等位基因与DQA1*01-DQB1*0604,0605单元型可能是该病的易感基因和单元型。三是胚胎滋养细胞HLA分子表达模式是否与HA有关,研究发现,滋养细胞有独特的HLA表达模式,即合体滋养细胞和细胞滋养细胞表面都缺乏经典的HLA-I、HLA-II类分子的表达,但绒毛外滋养层有非经典的HLA-G分子表达,这种独特的HLA表达模式可能与妊娠成功与否有关,已有研究发现,如果HLA-G表达异常或在接触HLA-G时释放细胞因子异常,则会对滋养层产生免疫攻击,导致流产、妊娠期高血压疾病等。

2.2.2 滋养细胞抗原与习惯性流产 滋养细胞抗原是与母体直接接触的部分,除了独特的HLA表达模式外,其表面有大量的滋养细胞淋巴细胞交叉反应抗原表达(trophoblast2lympholtacrossreactivity,TLX)。TLX分为TLXA1和TLXA2,前者诱导淋巴细胞毒反应,后者刺激母体产生抗TLX抗原封闭抗体,如果该抗体封闭了TLX,使其不被母体免疫系统识别,妊娠得以维持。研究证实,当夫妇间具有相同的TLX时则不能激发母体产生抗TLX抗原封闭抗体,从而使滋养细胞TLX暴露,遭受母体免疫系统攻击而流产。主动免疫疗法刺激所产生的抗TLX抗原封闭抗体有部分是针对TLX的。

2.2.3 细胞免疫与习惯性流产 细胞免疫与HA的研究主要集中在子宫局部与外周血两个方面,主要涉及NK细胞、T细胞、巨噬细胞、NKT等细胞取用格局的变化以及Th1、Th2细胞因子研究等方面。

2.2.3.1 NK细胞与习惯性流产 子宫蜕膜中的NK细胞又称大颗粒淋巴细胞,是一种骨髓源性细胞,含量丰富,有两种亚型。一种表型为CD56+(亮荧光)CD16-,约占90%,对胚胎抗原无杀伤活性,另一种表型为CD56+(暗荧光)CD16+,系CD56+(亮荧光)CD16-在IL-2的作用下转化而来,约占10%,对胚胎抗原具有杀伤活性。研究证实,正常妊娠蜕膜表型为CD56+(亮荧光)CD16-的NK细胞具有以下作用:(1)免疫抑制;(2)分泌CSF-1、GM-CSF、G-CSF、TGF-

B、LIF等起到免疫营养作用;(3)促进滋养细胞生长和胚胎生长发育;(4)清除异常的胎盘细胞;(5)防止病毒的垂直传播。而HA患者蜕膜中不仅NK细胞的数量明显减少,免疫营养作用减弱,而且其细胞毒性明显增加,分泌细胞因子也呈现异常。

2.2.3.2 巨噬细胞与习惯性流产 研究证实,妊娠后,受高水平激素的影响,巨噬细胞快速向蜕膜趋化与聚集,同时分泌多种细胞因子,目前认为,巨噬细胞在母胎界面的免疫耐受形成中起枢轴作用。巨噬细胞参与母胎界面免疫耐受的形成主要与其诱导蜕膜中T细胞凋亡、抗原递呈功能下降、调节Th1/Th2、Th3细胞因子比例以及吞噬凋亡细胞功能增强有关,而其表面表达的FasL、共刺激信号CD80/CD86分子及TSPS1-CD47-CD36三元体结构等可能是调节巨噬细胞功能,维持妊娠免疫耐受的关键因素。动物实验已经证实,巨噬细胞的活性异常可导致流产的发生。

2.2.3.3 T、NKT细胞与习惯性流产 T细胞是蜕膜中三大免疫活性细胞群之一。研究发现,人类正常妊娠蜕膜中,T细胞有所减少,2/3为Ts细胞,主要为ABT细胞,而CDT细胞只占少部分,且T细胞存在明显的凋亡现象。动物研究表明,在自然流产小鼠模型CBA/J@DBA/2蜕膜中,CDT细胞的比例明显增加,清除这些细胞可明显降低胚胎丢失率。NKT是近来提出的一种新的T细胞亚群,与经典T细胞不同,他的特点是同时具有NK表面标志及TCRAB、CD,细胞毒作用速度快且无抗原特异性,即具有类似NK的自然杀伤特性。研究证实,自然流产小鼠蜕膜中NKT数量明显增加。

2.2.3.4 细胞因子与习惯性流产 妊娠后蜕膜免疫细胞不仅在取用格局上发生显著变化,而且分泌许多细胞因子,主要分为Th1、Th2和Th3型三大类细胞因子。Th1包括IL-2、IFN-C、TNF-A等,Th2包括IL-2、IL-10,Th3主要为TGF-B等。正常情况下Th1、Th2/Th3处于相对平衡状态,构成了蜕膜局部细胞因子网络。如Th1型免疫系统被抑制,Th2、Th3在蜕膜局部的优势表达,则有利于维持正常妊娠,反之则可导致流产等病理妊娠结局。我们近年来的基础与临床研究也证实,HA患者细胞因子网络失去了平衡,偏向Th1,蜕膜局部TGF-BmRNA表达明显下降,正常妊娠为Th2型,主动免疫治疗可促使Th1向Th2优势转化,提高妊娠成功率。

2.3 同种免疫型习惯性流产的诊断 诊断标准主要为患者有3次或3次以上的自然流产病史,而无活产、死产、死胎史,并经常规病因筛查未发现染色体和解剖异常,也无内分泌、感染及自身免疫病。免疫学诊断采用单向混合淋巴细胞培养以及微量淋巴细胞毒试验。2.4 同种免疫型习惯性流产的治疗

2.4.1 治疗方法 目前主要采用主动免疫疗法。该疗法由Beer和Taylor在20世纪80年代初期创立,在全球已应用20余年。较常用的方法是采用丈夫或无关第三个体的淋巴细胞进行皮内注射。

2.4.2 主动免疫疗法的适应证 夫妇染色体核型分析正常;无生殖道畸形;内分泌检查正常;自身抗体检测结果为阴性:包括ACL、LAC、抗可抽提的核抗原抗体(抗Smith、SS-A、SS-B、RNP抗体)和ANA等检测均阴性;无弓形虫、巨细胞病毒等感染;微量淋巴细胞毒试验阴性。

2.4.3 注射方法及疗程 注射方法为皮内注射。疗程从孕前开始。国外多采用每疗程免疫4次,2疗程法(孕前孕后各免疫1次)。每次免疫淋巴细胞总数为120@106,间隔3周。第一疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠,如获妊娠则再进行1个疗程。如未妊娠则在排除不育症的情况下重新进行1个疗程免疫。国内林其德等在此基础上加以改进,他们每次免疫的细胞总数仅为(20~30)@106,每疗程免疫次数也改为2次,但取得疗效相同,并发现采用丈夫的淋巴细胞的疗效与采用无关第三个体的疗效差异无显著性。

2.4.4 疗效及副反应 主动免疫的疗效肯定,报道成功率可达70%~94%。对于该疗法的安全性问题,目前尚无对母体及后代有明显副反应的报道。我们也对主动免疫治疗获得的后代进行了随访,发现在出生体重、体格生长发育和智力,包括个人-社会、语言、精细动作-适应性、大运动等4个功能区等方面与同龄儿童比较差异无显著性,证实主动免疫疗法是安全的。

(收稿日期:2004212205)来源于妇产科教学网

我也是两次胎停了.经检查抗心磷脂抗体弱阳.吃了一个月的阿司匹林,2月份再去查已经转阴了.但是一直不敢停药,还是每天3粒阿司匹林.不知道是不是一直要吃到怀孕?我现在也已经在试孕,不知道有没有影响?总之,一想到这事就头疼.

刚才看了莞儿妈妈发的文章，第二段的临床标准中的＂2)怀孕情况①有1次或1次以上不明原因的孕10周或10周以上胎儿死亡史,胎儿形态正常,并经超声或直接检查所证实．＂胎儿形态正常这一点，我当时做ＢＣ时孕囊发育是不规则的．难道说我的胎停不是因为抗心磷脂抗体弱阳的原因吗？我想问问大家是不是这样的情况．胎停时ＢＣ的情况是怎么样的？

真佩服自己从来没有的勤奋，呵呵

转发一位坚强的妈妈总结的外地户口在京生育手续，希望能帮到大家

不相信事实，你胎停的月份都是多大？如果超过十周才能对照上面第2条的情况参考，这是我的理解。

此外，很多医生也说，抗心磷脂抗体阳性虽然是导致流产的很重要原因，但并不是能证明就是你流产的确定原因，所以不要太担心，只要转阴了并持续监测，在按照医生的意见服药应该没有问题。

一定要放松！