止血功能异常与复发性流产
<br/>沈　杨1　综述,胡娅莉2　审校
<br/>关键词:复发性流产;止血功能
<br/>keywords:recurrentspontaneousabortion;hemostaticfunction
<br/>中图分类号:R71　　文献标志码:A
<br/>作者单位:1·东南大学附属中大医院妇产科,江苏南京
<br/>210009;2·南京大学医学院附属鼓楼医院妇产科,江苏南京
<br/>210008
<br/>通讯作者:胡娅莉,电子信箱:yali_hu@hotmai.lcom
<br/>　　复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)是指连续发生2次或2次以上的自然流产。复发性流产在育龄妇女中发生率为1%~3%。其病因涉及解剖、自身免疫、内分泌及染色体异常等多方面,但30%~40%的复发性流产原因不明[1]。近来研究提示约66%的复发性流产妇女至少有一种遗传性或获得性异常导致的止血功能异常[2]。
<br/>潜在的止血机制异常并不一定导致血栓形成,但可能应对血液高凝状态时(如妊娠期)的损害能力减弱。正常妊娠时止血功能发生了很大的改变,包括大部分凝血因子合成增加;抗凝物质改变,如蛋白S(proteinS,PS)减少和活化蛋白C抵抗(activatedproteinCresistance,APCR);血浆纤维蛋白溶酶原激活抑制剂的增加使得纤溶活性降低。这些生理性改变有利于充分的胎盘循环建立(胎盘循环低压力和低流速),并且提供了分娩时的止血保护机制;但同时形成的高凝状态增加了妊娠期及产褥早期血栓栓塞的风险。对有遗传性或获得性止血功能异常的女性这一风险更高[3]。血液的高凝状态可导致胎盘微循环的广泛微血栓形成,影响胚胎、胎儿与母体间的物质交换,而增加RSA等病理妊娠的危险性[1]。本文将对止血功能异常与复发性流产的关系做一综述。
<br/>1　RSA相关的止血功能异常类型
<br/>1·1　遗传性止血功能异常与RSA　遗传性止血功能异常包括凝血因子(凝血因子V、凝血酶原与纤维蛋白原)缺陷和抗凝成分(抗凝血酶、蛋白C与蛋白S)缺陷两大类。
<br/>1·1·1　凝血因子异常与RSA
<br/>1·1·1·1　凝血因子VLeiden突变与APCR　凝血因子V Leiden突变(factorVLeiden,FVL)使活化的蛋白C失去了FV分子的第506位精氨酸灭活位点,不能有效水解和灭活FVa,使得凝血酶生成增多,且FV对FⅧa的协同灭活作用消失。
<br/>FVL引起的APCR导致血液高凝状态,胎盘床血流紊乱,易于形成胎盘微血管血栓,导致胎盘多发性梗死,影响胎儿-母体循环系统,使胎儿供血不足,增加了自发流产、胎儿生长受限,胎死宫内、先兆子疒间、胎盘早剥等危险性。研究表明FVL携带者中约41%的胎盘梗死面积>10%,而一般人群只有3%~4%[4]。近期一项包括3000例妇女的meta分析资料证实FVL妇女反复妊娠失败率达30%,而正常对照组为1%~10%(OR2~5);FVL突变早期妊娠流产风险增加2倍(OR2·1),而晚期流产的发病相对风险增加近8倍(OR7·8);APCR会使早期妊娠流产的风险显著增加3~4倍[1]。FVL致APCR的遗传方式为常染色体显性遗传,其基因型分纯合型和杂合型。FVL的纯合型基因携带者较杂合型携带者的RSA风险高2倍以上[5]。
<br/>当分析APCR与RSA的相关性时,应该强调无论正常妊娠期因子Ⅷ和V,以及蛋白S水平变化与否,APC敏感性比率(sensitivityratio)都会进行性下降。虽然能够证实在正常妊娠期,甚至在FV表型正常的女性存在暂时的APCR,但FVL突变的女性在妊娠期APC敏感性比率会进一步降低。
<br/>尽管许多报道认为APCR和FVL与胎儿丢失有关,但亦有学者的观点与此相反,认为反复流产与APCR无关,FVL突变不是反复流产的原因[6]。此结果可能由于FVL突变携带者种族差异所致,但对中国人群的相关报道极少。
<br/>1·1·1·2　凝血酶原基因突变　凝血酶原(prothrombin,PT)基因的3'末翻译区的20210位点的一个核苷酸C-A突变与血浆中凝血酶原含量增高有关,并可使静脉血栓栓塞风险增高2~4倍。C20210A在普通人群中发生率为2~3%,主要分布在白种人,少见于非洲人、亚洲人及印第安人后裔。近几年研究发现,这种突变与妊娠丢失有一定关系。研究发现,反复妊娠丢失(主要是早期妊娠)的妇女有
<br/>4%~9%的凝血酶原基因突变,而正常妊娠妇女中只有1%~2%[7]。Morrissey等[8]发现,不明原因晚期流产中凝血酶原突变率达9%~13%,而正常妊娠为2%~3%,故凝血酶原突变者妊娠丢失的危险性增加2~3倍。尽管有些病例对照研究并不支持凝血酶原C20210A突变与妊娠丢失相关,但包括2087例妇女的meta分析资料证实此突变可使所有复发性流产及晚期非复发性流产风险增加2~3倍[1]。
<br/>1·1·2　抗凝成分异常与RSA
<br/>1·1·2·1　抗凝血酶缺陷　抗凝血酶(antithrombin,AT)是血浆中最重要的生理性丝氨酸蛋白酶抑制物,除抑制凝血酶外,还抑制凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa以及组织因子结合的因子Ⅶa。AT缺陷症在正常人群中的发病率为0·07%,而在静脉血栓栓塞患者中为1%。研究显示AT缺陷症妇女妊娠丢失发生率为28%~30%,正常对照组为11%~23%,妊娠丢失的危险性增加近2倍,死胎的危险性增加5倍[9]。
<br/>1·1·2·2　蛋白C和蛋白S缺陷　Sanson等[10]研究发现,有血栓形成倾向的家族里,蛋白C、蛋白S及凝血酶原缺陷中,22%妊娠丢失,而非血栓家族中,妊娠丢失的发生率为11%,显示其危险性增加了2倍;蛋白C缺陷者早期和晚期胎儿丢失风险增加2倍,蛋白S缺陷在晚期妊娠丢失达5%~8%,而对照组为0~0·2%,其危险性增加了3~40倍。一项meta分析表明蛋白S可使复发性妊娠丢失风险增加15倍;22孕周后晚期胎儿丢失风险增加7倍;在涉及的小样本研究中蛋白C与胎儿丢失无关[9]。而Raziel等[11]的小样本研究中,抗凝蛋白缺陷与妊娠丢失不相关。这种研究结果的不一致反映了抗凝蛋白异常的罕见性和选择样本的差异性。
<br/>1·1·3　其他遗传性止血功能异常与RSA
<br/>1·1·3·1　高同型半胱氨酸血症与MTHFRC677T纯合突变
<br/>　亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereduc-tase,MTHFR)基因突变C677T,使酶活性降低,造成血浆同型半胱氨酸浓度升高。高同型半胱氨酸对血管内皮有持久的损坏作用,进而导致子宫螺旋动脉内形成血栓,是首次或再次血栓形成的独立危险因素。研究证实MTHFRC677T与复发性流产有关,纯合子TT突变基因型频率显著高于对照组,使自发流产的风险增加3倍[12]。Gris等[13]研究发现,妊娠丢失的妇女中高同型半胱氨酸血症的发生率较高;在反复早期妊娠丢失的妇女中,高同型半胱氨酸血症的发生率达17%~27%,而正常对照组为5%~16%(OR3~7)。在8~9孕周,当同型半胱氨酸>15μmol/L时,自然流产的发生率增加7倍;同型半胱氨酸>10μmol/L时,死胎的危险性增加2倍。研究显示MTHFR可能是导致中国妇女发生RSA的止血功能异常的重要基因[14]。
<br/>1·1·3·2　新的遗传性止血功能异常与RSA　其他在不明
<br/>原因妊娠丢失中有潜在作用的新的止血功能异常包括血栓调节蛋白(TM)和内皮细胞蛋白C受体基因突变,纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1(plasminogenactivatorinhibitor1)基因4G/4G多态性,凝血因子Ⅻ和蛋白Z(活化因子Ⅹ调节辅助因子)缺乏,循环促凝微粒(procoagulantmicroparti-cle)水平增加[15]。
<br/>1·2　获得性止血功能异常-抗磷脂抗体综合征与RSA　现已明确,抗磷脂抗体(antiphospholipidantibodies,aPLA)
<br/>是反复血栓形成最常见的危险因素[15]。
<br/>

1·2·1　获得性活化蛋白C抵抗(无FVL)　内皮细胞TM
<br/>可吸附和聚集因子Ⅱa,在钙离子和PS辅助下激活PC,形成TM-PS-PC复合物,后者具有抗凝作用。APS患者体内的抗凝脂抗体(APA)与磷脂-蛋白结合后,可使TM构象发生改变,吸附和聚集凝血酶的功能减弱,抑制PC在内皮细胞和血小板表面活化,导致PC抗凝功能的缺陷,促进血栓形成。此称为获得性活化蛋白C抵抗[5]。获得性APCR在不明原因复发性流产妇女中占9%~38%;而在对照组中占0~3%[16]。一项meta分析发现获得性APCR使得早期自然流产风险增加3~4倍[1]。在一项前瞻性病例对照研究中,145例妊娠丢失的妇女中39%存在APCR,而对照组中仅3%存在APCR,表明APCR是最常见的止血功能异常;其中约半数病例是无FVL表型的APCR(OR18·0,95%CI7·0~53·6,P<0·0001)[2]。
<br/>1·2·2　AnnexinA5　近年研究表明,AnnexinA5在抗磷脂
<br/>抗体相关的血栓形成所诱发的复发性流产中起着重要作用[17]。AnnexinA5在胎盘合体滋养细胞微绒毛表面高表达,并通过联接于暴露在滋养细胞质膜外层的磷脂酰丝氨酸构成抗凝层,保持血液流动性,从而参与胎盘循环中的血栓调节作用。实验发现,用乙二醇二乙醚二胺四乙酸(EGTA)螯合细胞表面AnnexinA5,可加速与细胞接触的血浆凝固;给孕小鼠注射多克隆抗AnnexinA5抗体,可导致胎盘梗死和流产,故认为AnnexinA5是维持胎盘完整性的必要条件[17-18]。鼠模型也证实抗AnnexinA5抗体可减少AnnexinA5与滋养细胞表面的联结,并导致胎盘血栓形成和流产[18]。由于抗磷脂抗体(antiphospholipidantibodies,aPLA)和AnnexinA5都对带负电荷和磷脂有较高的亲和力,Rand等[17]最先提出aPLA对于磷脂或蛋白-磷脂复合物(包括β2-GPⅠ,凝血酶原或其他蛋白)高亲和力可能在空间上了干扰磷脂细胞膜表面AnnexinA5抗凝层的聚集或AnnexinA5空间构象改变。随后他们采用免疫组织化学染色方法发现,aPLA阳性患者中排列于胎盘绒毛合体滋养细胞膜顶端的AnnexinA5表达较对照组(包括无并发症足月分娩、非aPLA所致流产及选择性流产者)明显减少。
<br/>近来Rand等[19]通过原子力显微镜(atomicforcemicrosco-py)显像证实,aPLA确可破坏AnnexinA5晶体化,而且凝血酶原时间测定法显示aPLA确实能够降低AnnexinA5的抗凝集作用,并促进凝血酶的产生。
<br/>1·3　联合止血功能异常与RSA　因为许多遗传性和获得性血栓形成风险因素在普通人群中较常见,所以它们常常同时出现在同一个体中。多种止血功能异常的妇女可使妊娠丢失率增加9~12倍[3]。FVL在妊娠丢失的妇女中较常见(25%比7·6%,OR4·0,95%CI1·9~8·8,P<0·0001),但凝血酶原G20210A突变、纯合型MTHFRC677T突变只有当其合并其他止血功能异常时才致妊娠丢失[2]。胎盘病理学证实88%妇女存在联合止血功能异常,且联合异常的妇女中100%存在MTHFRC677T突变伴任一种止血功能异常[13]。
<br/>2　止血功能异常与RSA的时段及频率关联性
<br/>Robertson等[20]进行的一项系统性回顾调查评估了止血异常与流产的时段关联性。该调查选择了涉及7167例早期流产患者的35份研究报告,以及涉及4038例晚期流产患者的15份研究报告。结果发现:(1)FVL:早期流产与FVL纯合型与杂合型突变均显著相关,OR分别为2·71(95%CI1·32~5·58)和1·68(95%CI1·09~2·58);而晚期流产仅与杂合型突变相关,OR等于2·06(95%CI1·10~3·86)。(2)PT基因突变:早期流产和晚期流产均与其有关联,OR分别为2·49(95%CI1·24~5·00)和2·66(95%CI1·28~5·53)。有趣的是FVL与PT基因突变在单次晚期流产中发生的风险较复发性早期流产高。(3)抗心磷脂抗体:其明显与早期流产及晚期流产相关联,OR分别为3·40(95%CI1·33~8·68)和3·30(95%CI1·62~6·70)。(4)APCR:其复发性早期流产与之关联。(5)高同型半胱氨酸血症、LAC及获得性APCR:均与早期流产相关,OR分别为6·25(95%CI1·37~28·42),2·97(95%CI1·03~8·56)和4·04(95%CI1·67~9·76)。(6)PS缺陷:其与晚期流产有统计学相关(OR20·09;95%CI3·70~109·15)。
<br/>Sotiriadis等[21]采用PCR法研究了2次或2次以上自然流产患者及对照人群的FVL、因子VA1299H(HR2)、PTG20210A、MTHFRC677T、MTHFRA1298C5项遗传性止血功能异常的指标,发现5项指标除MTHFRA1298C在有2次自然流产史的患者中常见外,其余和自然流产次数分布无明显的统计学关联。
<br/>3　RSA与止血功能异常相关性的争论
<br/>尽管众多报道均提示止血功能异常与不明原因的流产相关(见表1),但迄今为止,止血功能异常作为不明原因的流产重要危险因素仍有争议[4]。Ghosh等[22]检测了261例在不同孕期发生2次或2次以上妊娠丢失或死胎的患者,以及40例年龄相配的对照者的止血功能标记物:FVLeiden突变,PT基因变异,MTHFRC677T,EPCRe23bp插入或缺失以及抗磷脂抗体。妊娠合并高血压,糖尿病,肾病,肝病;弓形虫,风疹病毒,巨细胞病毒和单纯疱疹病毒阳性;细胞遗传学异常;叶酸和维生素B12缺乏等因素均被排除。结果并未发现这些止血功能标记物在两组间的差异有统计学意义。故认为如果在对染色体、畸形、感染、未诊断的遗传性基因缺陷、糖尿病、高血压、免疫反应、生活方式(酗酒、吸烟等)或微量元素缺乏等进行广泛的调查后能够排除死胎和胎儿丢失的原因,则其与止血功能异常的相关性将很难得到证实。此因为上述因素被排除后,将削弱止血功能异常在RSA原因中的影响[23]。这种差异源于研究的人群、研究的方法及统计的处理,无统一的标准。所以,前瞻性、标准化、多机构联合大样本的研究对进一步确立
<br/>凝血抗凝异常与RSA的相关性是非常必要的。
<br/>表1　止血功能异常和妊娠丢失的关系
<br/>止血功能
<br/>异常疾病
<br/>流产妇女
<br/>发生率(%)
<br/>对照组妇女
<br/>发生率(%)
<br/>流产风险
<br/>(OR)
<br/>FVLeiden8~321~102~5
<br/>获得性活化蛋白C抵抗
<br/>　(无因子VLeiden)9~380~33~4
<br/>凝血酶原基因突变4~131~32~9
<br/>抗凝血酶缺乏0~20~1·42~5
<br/>蛋白C缺乏60~2·52~3
<br/>蛋白S缺乏5~80~0·23~40
<br/>高同型半胱氨酸血症17~275~163~7
<br/>MTHFRC677T
<br/>　纯合突变5~214~200·4~3·0
<br/>联合缺陷8~251~55~14
<br/>4　RSA者止血功能异常的筛查和管理
<br/>止血功能异常可在20%的正常妊娠人群中发生,表明附加危险因子的获得是复发性流产所需的。因为成功的妊娠结局可能性仍很高,所以不推荐对所有妊娠妇女进行常规的筛查。迄今,尚未对筛查的指征达成一致。检查和预防性抗凝的决定基于对个体风险/受益的评估。对于排除其它原因后的RSA妇女进行筛查是合理的。直到抗凝血的好处得以证实,止血功能异常的证实才具有确定的治疗意义。完成上述调查,在对于风险及表明好处资料的广泛的讨论后,预防性抗凝仅认可用于有止血功能异常和不明原因流产的妇女[4]。但迄今抗凝治疗对预防RSA发生的益处还需要随机对照研究进一步证实[24]。
<br/>

习惯性流产注意（血栓前状态案例），转自下午茶mm的空间riji.bozhong.com/space-780977-do-blog-id-578753.html
<br/>
<br/>病例介绍
<br/>龚某，女，35岁，广东惠州人，职业为当地国家机关的科级干部。因结婚7年，反复早期自然流产3次就诊。患者28岁结婚，婚后不久顺利怀孕，有轻度早孕反应，早期超声检查“胚胎发育正常”，孕3个月时再次检查显示胚胎停止发育，做了清宫术。1年后第2次怀孕，在当地医院肌注黄体酮、绒毛膜促性腺激素（HCG）及口服其他常规安胎药保胎，但仍在孕3个月左右出现胚胎停止发育而再次行清宫手术。之后检查发现血封闭抗体阴性，用其丈夫淋巴细胞主动免疫治疗4次，封闭抗体转为阳性后再次妊娠，并入住当地医院安胎，所用药物与第二次安胎基本相同。但在孕3个月时依然发生胚胎停育。患者平素月经规则，性生活正常，3次受孕均很容易。
<br/>诊断及治疗
<br/>患者接受进一步检查，结果示：染色体无异常；抗核抗体、抗子宫内膜抗体、抗精子抗体、抗HCG抗体均阴性；抗心磷脂抗体（ACA）IgG阳性；TORCH IgM均阴性；RhD（+）；女性内分泌激素水平在正常范围；甲状腺功能正常；D-Ⅱ聚体804 U（正常值0～324 U）；淋胞细胞亚群检查，CD19+细胞占14%（正常值＜10%），CD56+16+细胞占25%（正常值＜12%）；宫腔镜检查报告为正常宫腔；宫颈管仅能进5号探条；B超显示子宫大小和形态正常。考虑习惯性流产的原因为磷脂抗体综合征所致的血栓前状态。用小剂量阿司匹林（75 mg/d）治疗2个月，ACA转为阴性，D-Ⅱ聚体下降至585 U。嘱其可以受孕，在当月月经干净时每天皮下注射低分子肝素（法安明）5 000 IU，监测卵泡发育情况，同时指导性生活时机，嘱从排卵后10天开始用验孕棒，隔天自验尿HCG，月经周期第26天显示弱阳性，即住院安胎并监测胚胎的发育情况。法安明改为
<br/>5 000 IU皮下注射，每天2次；HCG 2 000 IU/d，肌注；黄体酮20 mg/d，肌注。每周定期测血HCG和孕酮2次，血HCG上升的翻倍时间为3.5天，孕9周时达高峰，峰值为9.5万IU/L；每2周测1次D-Ⅱ聚体水平，孕12周时下降至423 U，超声检查显示胚胎发育良好，大小与孕周相符。法安明改为
<br/>5 000 IU/d维持至孕28周，D-Ⅱ聚体水平稳定无反跳，即予停药。孕39周剖宫产出一男婴，体重3 400 g，母婴健康出院。
<br/>病例讨论
<br/>孕28周之前发生胚胎宫内停育或自动排出者称为自然流产，与同一配偶发生2次自然流产称复发性流产，3次或以上者称为习惯性流产。习惯性流产的原因比较复杂，包括：遗传因素、内分泌异常、解剖因素、感染因素、免疫因素及血栓前状态等。近年来，免疫性流产已受到重视，并在治疗上取得很好的效果，保胎成功率超过90%。血栓前状态所致的习惯性流产也开始受到重视，其中部分类型以往归类为免疫性流产。此原因所致的习惯性流产如在孕前得到诊断并开始治疗，保胎的成功率可高达90%以上；妊娠试验阳性以后才开始针对性治疗，流产的复发率达75%；如未得到针对性的保胎治疗，则流产的复发率高达95%。
<br/>1.PTS的病因及临床表现
<br/>血栓前状态（prethrombotic state，PTS），也称易栓症，或血液高凝状态。系指凝血因子浓度升高，或凝血抑制物浓度降低而产生的血液易凝状态，尚未达到生成血栓的程度，或者形成的少量血栓正处于溶解状态。PTS与复发性流产的发生有一定的关系，临床上使用抗凝治疗也取得了满意的效果。
<br/>血栓前状态的病因包括先天性和获得性，前者是由于凝血和纤溶有关的基因突变造成，如凝血因子ⅴ突变、凝血酶原基因突变、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等等；后者主要是抗磷脂抗体综合征、获得性高半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。各种先天性血栓形成倾向引起自然流产的具体机制尚未阐明，目前研究较多的是抗磷脂抗体综合征，并已肯定其与早、中期胎儿丢失有关。普遍的观点认为血液高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变,易形成局部微血栓,使胎盘血供下降,甚至胎盘梗死，胚胎或胎儿缺血缺氧,引起胚胎或胎儿发育不良而流产。
<br/>血栓前状态的妇女并没有明显的临床表现，血液学检查也没有明确的诊断标准，以下诊断条件可供参考：
<br/>①特异性血栓前状态实验室诊断指标作为阳性依据，它分为两个阶段：用分子标志物诊断血栓前状态和血浆凝血机能亢进动态评价。分子标志物（如D-II聚体、FDP等）反映的血栓前状态表示已经产生轻度凝血-纤溶反应的病理变化。而对虽有危险因子参与，但尚未发生凝血-纤溶反应的病人却只能用血浆凝血机能亢进动态评价，如血液流变学和红细胞形态检测。
<br/>②用针对性的药物或手段进行干预后能降低血栓的发生率，异常的实验室诊断指标有所改善，乃至恢复正常。
<br/>2.PTS的治疗
<br/>低分子肝素（LMWH）单独用药或联合应用阿司匹林是目前主要的治疗方法。低分子肝素和普通肝素一样属于抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依赖性凝血酶抑制剂，但其具有许多普通肝素所不具备的特点，如半衰期长，对血小板功能、脂质代谢影响少，抗Xa/APTT活性比肝素大，极少增加出血倾向等。一般用量为5 000 IU皮下注射，每天2次。用药时间从早孕期开始。一般是在尿HCG阳性，妊娠诊断明确即开始用药。对于程度较重或孕前未使用过阿司匹林的患者，应在排卵前开始用药。治疗过程中密切监测，如果胎儿生长发育良好，与孕周相符；凝血-纤溶检测指标恢复正常，即可停药。但停药后必须每月复查凝血-纤溶指标，有异常时重新用药。有时治疗可维持整个孕期，一般在终止妊娠前24小时停止使用。
<br/>阿司匹林是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起作用。阿司匹林推荐剂量为50～75 mg/d，许多报道指出单独应用阿司匹林临床效果不及单独应用低分子肝素或两者合用疗效好。应用肝素和阿司匹林时要注意检测血小板计数、凝血功能及纤溶方面的指标
<br/>孕期使用LMWH对母体是相当安全的，药物不良反应发生机会很小；但是在发生药物过敏、严重的出血事件及肝素诱导的血小板减少症时应注意及时停药。对于骨质疏松，通常可以应用钙剂及VitD预防。在胎儿的安全性方面，目前尚未有发现LMWH引起胎儿畸形的报道；LMWH不通过胎盘屏障，也不会增加胎儿出血事件的发生。因此，可以在妊娠期安全使用。另外，LMWH不分泌于乳汁中，在哺乳期也同样可以安全使用。
<br/>本患者属习惯性早期流产，夫妇染色体正常排除了遗传因素，虽然胚胎可发生染色体突变，但很少连续多次出现；性激素和甲状腺功能检查正常排除了内分泌异常；宫颈管探查、超声和宫腔镜检查排除子宫的解剖异常；感染因素也没有证据；各种自身免疫抗体阴性可以排除自身免疫性流产；封闭抗体开始虽阴性，但主动免疫治疗转阳后仍发生流产，说明同种免疫性流产也非该患者习惯性流产的原因。然而，患者ACA-IgG阳性，D-Ⅱ聚体水平明显升高，说明患者存在抗磷脂抗体综合征所致的血栓前状态。经过低分子肝素抗凝治疗后，ACA-IgG转阴，D-Ⅱ聚体水平下降，胚胎发育良好，也可证明血栓前状态的诊断成立
<br/>最后，需要注意的问题是，抗磷脂抗体可以导致血栓前状态，但抗磷脂抗体转阴后，血栓前状态并不完全消失，是否还需抗凝治疗以及疗程的长短关键要参考反映血凝状态的指标而定。

凝血抗凝缺陷与妊娠丢失
<br/>妊娠丢失包括自发性流产、胚胎停育及胎死宫内，生育年龄妇女妊娠丢失的发生率为1%～3%［1］，发生的原因有染色体、内分泌、解剖、感染和免疫等方面的异常，但大部分妊娠丢失仍然无法解释。最近研究表明，先天和后天的凝血抗凝异常与妊娠丢失及产科其他合并症密切相关，有抗凝缺陷的妇女，妊娠并发症高达49%～65%，而正常妊娠妇女只有18%～22%，其危险性增加了3～8倍［2,3］。有学者研究认为［4］，66％妊娠丢失患者至少有一种凝血缺陷从而导致凝血异常。本文就近年来凝血缺陷与妊娠丢失的研究进展综述如下。
<br/>
<br/>　　1  ＦⅤＬeiden与妊娠丢失
<br/>
<br/>　　因子Ⅴ（FⅤ）是含2196个氨基酸的单链糖蛋白，主要在肝脏和巨核细胞中合成。血浆中FⅤ作为辅因子与FⅤa、钙离子及磷脂共同构成凝血酶原复合物，参与凝血酶原的活化，能使Fⅹa的活性增强35倍；FⅤ还可通过活化蛋白C（activated  protein C, APC）对FⅧ的灭活而抑制凝血。故FⅤ处于促凝和抗凝的交叉点，对维持凝血平衡起着重要作用。1994年Bertina等［5］在荷兰Leiden发现，活化蛋白Ｃ抵抗（activated protein C resistant，APCR）的分子基础是患者的FⅤ基因发生了突变，即在1691位点的核苷酸处发生了单个核苷酸替换（G→A），引起FⅤ分子中506位的精氨酸被谷氨酰胺所替代，这种变异可使血液呈高凝状态，血栓形成的危险性增加。1995年国内文献［6］首次提到抗激活蛋白C现象与ＦⅤＬeiden（FⅤL）有关。FⅤL为常染色体显性遗传性疾病，在正常人群中为3%～4％，在血栓形成患者中为25％，而在易栓症家族中可高达50％。目前已证实APCR是深静脉血栓形成和家族性易栓症的主要原因之一。成功的妊娠需要有效的子宫胎盘血液循环，FⅤL引起的APCR导致血液高凝状态，胎盘床血流紊乱，易于形成胎盘微血管血栓，导致胎盘多发性梗死，影响胎儿-母体循环系统，使胎儿供血不足，增加了自发流产、胎儿发育受限，胎死宫内、先兆子痫、胎盘早剥等危险性［7］。有研究显示［8］，FⅤL 是妊娠丢失的危险因素，大样本对照研究，FⅤL妇女反复妊娠失败率达30%，而正常对照组为1%～10%（OR2—5）；FⅤL早期流产发生率为11%，而对照组为4.2%。
<br/>
<br/>　　Brenner等［3，9］对19例FⅤL突变患者的128次妊娠和9例获得性APCR妇女的56次妊娠的研究发现，共有约50%妊娠早期流产，17%晚期流产，有47%的患者胎死宫内，在遗传性和获得性APCR妇女仅18%分娩活产儿，其中32%早产。对FⅤL患者进行彩色多普勒胎盘血流监测显示：胎盘血流灌注减少［10］。
<br/>
<br/>　　虽然许多报道认为FⅤL与妊娠丢失有关，但并非所有学者都支持这种观点。日本学者研究了52例反复自然流产均无FⅤL突变，46例马来西亚反复流产患者均未检测到FⅤL［11］。Dizon—townson［12］研究也显示，早期流产与FⅤL突变携带者无显著关系。对携带FⅤL的胎儿胎盘进行研究，在携带者中42%胎盘梗死面积超过10%，而非携带者仅1.9%胎盘梗死且面积<10%，说明胎儿携带该基因突变者更易于发生胎盘梗死和流产［13］。
<br/>
<br/>　　这些研究结果的差异可能由于FⅤL携带者存在种族差异或研究的标准有差异所导致。多数报道FⅤL主要存在于欧洲和北美人群，在亚洲各国人群中相对少见。
<br/>
<br/>　　2  凝血酶原基因突变与妊娠丢失
<br/>
<br/>　　凝血酶原的主要作用是水解纤维蛋白原形成纤维蛋白，同时通过活化蛋白C间接参与灭活因子Ⅴa和因子Ⅶa调节凝血过程。与凝血酶原升高有关的核苷酸变化，3末翻译区的20210位点的一个核苷酸C→A，这种C20210A在健康人中发生率为1%，而在血栓患者中为18%，在携带有C20210A等位基因的患者中，血浆凝血酶原含量增高（＞1.15），明显高于健康人。这种凝血酶原的突变主要分布在白人，少见于非洲和亚洲。近几年研究发现，这种突变与妊娠丢失有一定关系。Pihuschdeng等［14］研究发现,反复妊娠丢失的妇女有4%～9%的凝血酶原基因突变，且以孕早期为主，而正常妊娠妇女中只有1%～2%。Souza等发现［15］，晚期妊娠丢失妇女中凝血酶原突变达9%～13%，而正常妊娠为2%～3%，故凝血酶原突变者妊娠丢失的危险性增加2～3倍。
<br/>
<br/>　　3  蛋白C、蛋白S缺乏与妊娠丢失
<br/>
<br/>　　蛋白C（protein C，PC）是体内重要的抗凝蛋白，其主要功能是通过水解活化的因子Ⅴ（FⅤa）和活化的因子Ⅷ（FⅧa）而下调凝血因子级联反应。PC缺乏90%以上表现为静脉血栓栓塞症，半数患者的发病是自发的，血栓形成呈反复发作。蛋白S（protein S，PS）与PC相似，均为依赖维生素K的糖蛋白，主要功能是作为PC灭活ＦⅤa和FⅧa时的辅因子，增强PC的灭活作用，血浆中的PS存在两种形式，约40%的PS以游离形式存在，它具有PC灭活ＦⅤa和FⅧa时的辅因子功能，余60%的PS与血浆中C4b结合蛋白构成结合型PS，后者无辅因子功能，相关的疾病中，C4bp水平升高，致使结合型PS升高，游离型PS下降，血液的抗凝活性下降。Many等［16,17］发现抗凝蛋白的缺乏在大部分研究中增加了妊娠丢失的风险；在Sanson［18］的研究中，有血栓形成倾向的家族里，蛋白C、蛋白S及凝血酶原缺乏中，22%妊娠丢失，而非血栓家族中，妊娠丢失的发生率为11%，显示其危险性增加了2倍；蛋白S缺乏在晚期妊娠丢失达5%～8%，而对照组为0～0.2%，其危险性增加了3～40倍［17］。Preston［15］的研究亦发现，蛋白S缺乏的妇女妊娠丢失率为29%，其中胎死宫内的发生率增加了3倍。Meta分析显示［6］，蛋白S缺乏反复妊娠丢失率增加了15倍，孕22周以后妊娠丢失的风险增加了7倍。
<br/>
<br/>　　但是Cris［19］和Raziel［20］的小样本研究中，抗凝蛋白缺乏与妊娠丢失不相关。这种研究结果的不一致反映了抗凝蛋白异常的罕见性和选择样本的差异性。
<br/>
<br/>　　4  高同型半胱氨酸血症与妊娠丢失
<br/>
<br/>　　同型半胱氨酸代谢过程中，由于亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因突变，使酶活性降低,耐热性下降,血中叶酸水平降低,造成血浆同型半胱氨酸浓度升高。高同型半胱氨酸对血管内皮有持久的损坏作用，进而导致血管腔内形成了一个易栓的环境，是首次或再次血栓形成的独立的危险因素。最近研究发现［21，22］，妊娠丢失的妇女中高同型半胱氨酸血症的发生率较高；在反复早期妊娠丢失的妇女中，高半胱氨酸血症的发生率达17%～27%，而正常对照组为5%～16%(ORS3-7)。Cris研究显示［21］，在8～9孕周，当同型半胱氨酸＞15μmol/L时，自然流产的发生率增加7倍；同型半胱氨酸＞10μmol/L时，胎死宫内的危险性增加2倍。Meta分析［23］，反复妊娠丢失的危险性增加3～4倍。反复早期自然流产组织病理检查发现［24］，高同型半胱氨酸导致绒毛膜血管形成缺陷，致使流产容易发生。
<br/>
<br/>　　亚甲基四氢叶酸还原酶是叶酸和甲硫氨酸-同型半胱氨酸代谢循环中的关键酶，可将体内5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，成为体内叶酸的主要活性形式。亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变C677T，易发生轻度高半胱氨酸血症。实验证实［25］MTHFR C677T与反复流产有关，纯合子突变基因型频率显著高于对照组，使自发流产的风险增加3倍。
<br/>
<br/>　　补充叶酸可提高叶酸代谢水平，减少流产的发生。在一个无对照的小样本研究中，具有高半胱氨酸血症和妊娠丢失病史的妇女22例，经服用叶酸和维生素B6后，同型半胱氨酸恢复正常后，有20例妊娠获得成功［26］。
<br/>
<br/>　　尽管一些研究显示，MTHFR突变增加了反复妊娠丢失和胎盘血管病变的危险，但前瞻性研究显示［10,27，28］ MTHFR突变与妊娠丢失无显著性关系，初孕妇的MTHFR C677T突变对妊娠结局无明显影响。
<br/>
<br/>　　5  抗凝血酶缺乏与妊娠丢失
<br/>
<br/>　　抗凝血酶（antithrombin,AT）是血浆中最重要的生理性丝氨酸蛋白酶抑制物,能中和血浆中2/3的凝血酶;当肝素存在时,通过肝素与AT结合,可使AT灭活凝血酶的速度增快1000～2000倍。当AT活性降至正常人的70%时,肝素的上述作用减少一半;而当AT活性降至30%时,肝素就不能起到上述作用。 AT缺乏分为遗传性和获得性，遗传性AT缺陷分为Ⅰ型(数量减少)和Ⅱ型(质量缺陷),临床上Ⅰ型较多见, AT缺陷症在正常人群中的发病率为0.07%,而在静脉血栓患者中为1%。研究显示［15，16］，AT缺陷症妇女妊娠丢失发生率为28%～30%，正常对照组为11%～23%，妊娠丢失的危险性增加2倍，胎死宫内的危险性增加5倍。
<br/>

　　6  抗磷脂抗体与妊娠丢失
<br/>　　抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid antibody syndrome,APS）是以复发性动脉和静脉血栓、习惯性流产及（或）血小板减少为主的临床表现，伴持续性抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody,APA）阳性综合征。APA是一组能与磷脂不同成分发生反应的自身抗体，其中包括狼疮抗凝物（lupus antibody,LA）和抗心磷脂抗体（anticardiolipin,ACL）两类。LA和ACL在血浆蛋白的介导下可结合到负电荷的磷脂上，故该血浆蛋白又称为辅因子。持续性LA、ACL阳性与流产有明显关系；APA高滴度持续超过3～4个月常发生流产，且随抗体滴度升高流产的发生率增高。妊娠早期自发性流产，妊娠中期死胎已有许多临床报道，可能由于胎盘蜕膜血管梗死或功能不全引起［29］。
<br/>　　总之，人群中存在许多先天和后天的血栓形成的危险因素。当这些危险因素存在时，患者形成血栓的危险性增加，同样地，胎儿丢失或妊娠丢失的危险性也增加。当易栓因素或凝血缺陷合并存在时，发生妊娠丢失的危险性增加14倍，而单个凝血缺陷发生妊娠丢失的危险增加4倍［15］。抗凝血异常易于形成子宫、胎盘微血管血栓，从而导致胎盘多发性梗死，影响胎儿-母体血液循环，进一步引发无法解释的妊娠丢失。对凝血异常（或易栓症）的妇女在妊娠前和妊娠中进行预防性抗凝治疗，可以减少反复妊娠丢失的发生率，提高妊娠的结局。低分子肝素皮下注射和口服小剂量阿司匹林能安全有效地提高反复妊娠丢失妇女妊娠成功率,达89%［30］。
<br/>
<br/>　　Brenner［31］ 研究了183例反复妊娠丢失和凝血缺陷的妇女，用Enoxaparin治疗后妊娠成功率达81%（40mg/d）和77%（80mg/d），治疗前的妊娠成功率仅28%。当然，对凝血抗凝异常与妊娠丢失的相关性仍然有很大的争议，这种差异源于研究的人群、研究的方法及统计的处理，无统一的标准［32］。所以，前瞻性、标准化、多机构联合大样本的研究对进一步确立凝血抗凝异常与妊娠丢失的相关性是非常必要的。总之，凝血抗凝异常是妊娠丢失的重要原因之一，对反复妊娠丢失的妇女有必要进行凝血抗凝缺陷的筛查，以期改善胎儿的预后。

最近跑来跑去的，太忙了，集中记录，以下咨询的回答是针对我个人的个性化咨询，可能不具备通用性，仅供jms参考
<br/>三院刘教授：
<br/>1、抗核抗体低滴度阳，可以主免。主免期间不用停强的松
<br/>2、孕后5mg/日的强没有问题，一直吃到生
<br/>3、aspl不影响PT%APTT结果，影响聚集率
<br/>4、ACL无妇科炎症一般不反复
<br/>复兴马大夫
<br/>1、aspl吃到产前一天
<br/>2、孕期激素很重要，注意监测
<br/>3、胸片剂量不大，不用担心这个问题。（苏主任也是这么说）
<br/>4、蛋白S之类的缺陷欧洲人高发
<br/>专家的：
<br/>1、aspl 75mg，鼓励怀孕，相信自己一定会有自己的孩子的
<br/>2、aspl75mg 肝素5000，怀孕就开始用，用时不定。针对蛋白C还是S不正常的
<br/>3、aspl75mg 肝素5000，怀孕就开始用。aspl用到产前一天，肝素用到产后6周。针对LA2不正常的
<br/>4、抗核抗体说是没有意义，不要去管它
<br/>5、封闭抗体和主免、细胞集落因子，20年前弄的东西了，没什么意义，也是不要管它
<br/>6、硬件环境也很重要
<br/>7、精子只要可以怀上，就是没问题的
<br/>8、强的松会致畸，不要用

忘记有没有宣布过了，再说一次好了
<br/>我已经复查过了，宫腔没有问题了，这个插曲结束了
<br/>
<br/>被红军愚弄了，前些日子（2月中旬）不多不少的游击队是假的。3/2才是真的红军，呼啦啦的，这才是正经yj的样子
<br/>游击队是什么我也不知道，pl期出血的话量又感觉多了点，yj明显它不是，是的话就没有现在的大队伍了。不想纠结这个事了，真的红军来了我就满意了，而且这次宫的时候我看得好清楚，收拾得很利索，还说它有问题我自己都不信

宝贝，你太强悍了，看你一直在各大医院之间奔波，太佩服你了！

宝贝，我也挺佩服你的，一直在奔波着，我今年就在2月12日的时候去看林又看鲍过，在上海住了一天，还下了鹅毛般的大雪呢，真好看，
<br/>再接下来就在当地的医院给老公开了点调精的中药，就再都没去医院看过了，想安安静的过一两个月，不想再奔波于医院中，让自己的生活搞得太紧张，哎，鲍说我可以备了，不用主免，自己也备了，这个月月经已经结束了，下个星期应该会去监测卵泡，希望自己的泡泡能好好的，自己的好孕能顺顺的，我们一起加油！

我好久没来了，想我不亲爱的。最近懒啦一直没来。
<br/>另外你的那些学习资料我大晚上的看了真想睡觉。
<br/>还有我也有跟你一样的情况，这不手术后10多天了开始又稀稀拉拉的血，但是是褐色的。刚给马大夫发了短信，看这样是不会回复了。我准备15号去门诊找她。