关于唐氏综合症
超声检查在唐氏综合征筛查中占有重要地位。其主要作用有：(1)各种血清筛查是以孕龄为基础，AFP、uE3、hCG和抑制素-A均随孕龄的增加而变化，故必须用超声来确认孕龄。(2)由于唐氏综合征胎儿往往伴有宫内生长迟缓和畸形，超声检查可直接发现这些异常。(3)唐氏综合征还有一些特殊的表现，如张力减退，粗短颈和近端肢体骨短小。研究认为某些异常可早在孕8～14周时发现，现分述如下。
1.颈部半透明厚度(nuchal translucency,NT)：在中孕及晚孕期，胎儿颈部水囊状淋巴管瘤(nuchal cystic hygromas)或颈部水肿与染色体异常有密切关系。Cullen等报道了145例颈部水肿胎儿中有52例(36%)有染色体异常，其中三体综合征占43例。而44例水囊状淋巴管瘤中33例(75%)有染色体异常。因而，有必要在孕早期检测有否颈部水肿作为染色体异常的标记。以5MHz探头于腹部作探测，先找到胎头的矢状切面，测胎儿头臀长度以及颈椎部位皮肤与颈椎软组织间的最大透亮厚度，此为NT。探测时切勿将羊膜误作为胎儿皮肤。
Nicolaides等对孕10～14周的孕妇进行了827次胎儿NT测定，其中51例胎儿NT厚度为3～8mm，其中18例(35%)为染色体异常，均为三体征，都发生在35岁以上；而776例胎儿NT厚度为0～2mm者，有10例(1%)为染色体异常，其中4例为三体，6例为47，XXY、47，XXX及嵌合型者。
至中孕期时，胎儿NT可发展为两方面：(1)水囊状淋巴管瘤，往往为Turner综合征的体征，是由于颈部淋巴管囊过度膨胀所致。(2)水肿胎儿的早期症状。水肿胎儿发病原因是多方面的，三体占了多数，其余为胎儿心血管、肺部畸形、骨骼发育不全、宫内感染或其它代谢及血液、器官功能紊乱等。
目前，在临床上不再用颈部水肿或水囊状淋巴管瘤这些名称，而用NT(颈部透明度)来表示观察结果。在染色体正常组中，大部分增厚的NT在孕20周时会自然消失。
孕10～14周时，>80%的三体胎儿的颈部半透明厚度增加。Zimmermann等对孕妇年龄25～44岁，孕10～13周的1151例进行超声筛查，在23例染色体异常胎儿中有9例NT>3mm。Jauniaux等发现，66.7%的病例NT超过95百分位数。Martinez等对553例孕10～13周孕妇筛查，以NT≥3mm作为分界线，534例正常胎儿中有19例NT≥3mm，19例染色体异常胎儿中11例NT>3mm，检出率为57.8%，特异性为96.4%。以3mm为分界线，21、18、13三体的检出率高达80%，假阳性4%～5%。
2.胎儿头臀长度(CRL)：唐氏综合征的宫内生长迟缓可有两种不同的表型，取决于多余的染色体从双亲的来源。如来源于父方，则生长良好，胎头大小比例正常。而来源于母方，就会出现严重不对称的生长迟缓。Jauniaux等报道，孕早期62.5%(10/16)的唐氏综合征胎儿的CRL低于第5百分位数。提示，CRL可作为唐氏综合征孕早期筛查项目之一。
3.脐动脉搏动指数(umbilical artery pulsatilityindex,UAPI)：Martinez等还发现，在534例染色体正常的胎儿孕10～13周时有26例UAPI超过第95百分位数；19例染色体异常胎儿中有11例UAPI超过第95百分位数；检出率为57.8%，特异性为95.1%。脐动脉血流检测间接地提供了一个可靠的胎儿胎盘循环灌注状况方法。这个研究提示，UAPI可作为早期唐氏综合征筛查的一个指标。染色体异常时UAPI升高的原因还不清楚。可能与胎盘形成不足和滋养叶表面剥离有关。染色体异常的胎儿常常有早期功能改变和形态发育异常，主要出现在高流产率及早期宫内生长迟缓的胎儿。
4.胎心率：Jauniaux等还发现，在13例21三体染色体异常胎儿中有4例早期(孕10～14周)胎心率低于第5百分位数(30.8%)。而Jauniaux等在1996年的报道中发现21三体胎儿的平均心率明显高于正常胎儿。胎心率增加的原因可能与心脏发育延迟及心脏畸形有关。心动过缓可能与胎儿发育不良及胎儿死亡的先兆有关。
（三）早期多项目综合筛查
由于单独血清学筛查或超声检查唐氏综合征检出的阳性率低，综合血清学及超声检查可提高检出率，降低假阳性率。选择筛查项目必须符合下列3点：(1)所选择筛查项目必须是疾病比较常见的和显著的标记；(2)必须是既快捷又便宜的假阳性率(通常≤5%)；(3)阳性结果必须有利于诊断试验及随访。下面介绍几种早期妊娠多项目综合筛查及结果。
1.PAPP-A+游离β-hCG：孕10～13周时测定PAPP-A及游离β-hCG，唐氏综合征的检出率大约为65%，假阳性率为5%。
2.NT+PAPP-A：孕10～13周NT≥3 mm和低PAPP-A水平的染色体异常检出率为39%，假阳性率为2%，游离β-hCG和AFP可以协助诊断。
3.抑制素-A+游离β-hCG：抑制素-A结合游离β-hCG染色体异常的检出率为30.3%，假阳性率为5%。
4.CRL+NT+胎盘部分水泡状变性：超声检查CRL、NT及部分水泡状胎盘，染色体异常的检出率为88.9%(16/18)，84.6%染色体异常者β-hCG高于正常(11/13)。水泡状胎盘主要为三倍体及性染色体异常性疾病的表现。
5.UAPI+NT：UAPI结合NT，染色体异常的检出率为84.2%，假阳性率为6.6%，阳性预测值31.3%，阴性预测值99.4%。
（四）、中期妊娠的非侵入性筛查
早期遗漏筛查者、早期筛查可疑者或阳性者，需要在中期妊娠继续筛查。由于唐氏综合征有多发性畸形及特殊的表型，结构的异常在中期妊娠逐渐明显，超声检查在早期更易检出畸形；而且，一旦检出畸形可行中期妊娠引产，以减少畸形儿的出生。早、中孕期连续筛查可提高检出率。本文所指的中期妊娠是指孕14～22周。
1.母体三项血清标记物的检测：母体血清中的AFP、uE3及β-hCG在孕中期的检测意义同孕早期一样，唐氏综合征者仍表现为低AFP、低uE3及高β-hCG，故孕中期对这三项血清标记物的检测在筛查唐氏综合征中仍有一定意义。
2.孕妇尿游离β-hCG的测定：测定孕妇尿中的游离β-hCG比测定血清hCG更容易方便，但易受尿量的影响。为了减少误差，Hayashi等测定了孕14～19周孕妇尿游离β-hCG与肌酐比值，发现3例唐氏综合征胎儿母体尿游离β-hCG与肌酐比值≥2.0，检出率为100%。
3.胎儿结构异常的检查：唐氏综合征胎儿颈部厚度(>5mm)、水囊状淋巴管瘤、脑室扩张(≥10mm)、肾盂扩张(>3mm)及肠回声均可通过超声检查发现。研究证明，如超声检查发现上述某一种异常，再加上三项血清标记阳性，染色体异常的危险性增加5.6倍。反之，超声检查正常，即使三项血清标记阳性，染色体异常的危险性则减少56%。
4.胎儿长度测量：在采用染色体核型分析以前，往往根据新生儿体型畸形来诊断唐氏综合征，包括偏平脸、低张、颈部增厚、身材矮短、第5手指中节缺如、通贯手及外耳发育不良。其中外耳测量是最为可靠的体征。因为胎儿较小，并不是IUGR之故，而是为胎儿本身发育不良所致。目前在推广非侵入性唐氏综合征筛查时，超声测量胎儿长度值得推荐。
Awwad等于1994年认为超声测胎儿长度为唐氏综合征主要的超声标记之一。对孕20～28周中期妊娠孕妇418例应用AlokaSSD—650超声仪测到胎儿纵长。418例中10例有染色体异常(4例21三体、6例18三体)，其余408例均为正常染色体胎儿。根据正常408例胎儿长度与孕周的关系，得出直线回归方程式。
EEL(预计胎儿长)=-6.00+1.075GA(孕周)然后，将超声测得的胎儿长(MEL)与预计胎儿长(EEL)算出其比值，在唐氏综合征中其比值比正常胎儿要低，21三体为0.78(S=0.05,P<0.0001)；18三体为0.76(S=0.11,P<0.001)；而正常组为1.00(S=0.12)。因而，MEL/EEL比值以0.8为正常与异常的分界线，假阳性率为1.2%，21三体的灵敏度为75%，特异性为98.8%；18三体的灵敏度为83.3%，特异性为98.8%。
5.股骨长度测量：部分唐氏综合征胎儿可表现为股骨过短。Nybery等报道，在18例唐氏综合征胎儿中有4例股骨过短(22.2%)。
股骨长度测量是从骨干的最近端到末端，不包括股骨头及末端骨骺。
股骨过短的定义：测量值/预测值的股骨长度比值≤0.9。
股骨长度的预测值=-0.966+0.866×双顶径(BPD)。
股骨长度的预测值与双顶径有关，与孕龄无关。
6.股骨/足长度比值：足长的测量是从足后跟到大趾顶端。
Grandjean等发现，孕14～24周超声测量股骨/足长度比值能提高检出率。取临界值为0.88，敏感性为35%，假阳性为4.6%；如果临界值为0.85，敏感性为15%，假阳性为2.3%。
7.BPD/股骨长度比值：如PBD/股骨长度比值≥1.80，敏感性为40%，特异性为97.8%，假阳性率为2.2%。
8.(股骨+肱骨长度)/足长度比值：
肱骨测量是从骨干的最近端到末端。
Johnson等在研究中发现，一些唐氏综合征胎儿股骨短，另一些胎儿肱骨短，但很少有二者都短的病例。他们用超声筛查814例孕妇，其中36例唐氏综合征(股骨+肱骨长度)/足长度比值≤1.75，OR15.3，检出率为53%，特异性为93%，阳性预测值0.32，阴性预测值0.97，假阳性率为6.9%。
35岁孕妇经过孕早期、中期的连续筛查，如阴性其唐氏综合征的危险性<1/270，不需进一步检查；如阳性，危险性>1/270，以超声确定胎龄。如胎龄正确(与末次月经误差<10天)，应提供遗传咨询，行羊水穿刺，作染色体检查。如胎龄不正确(与末次月经误差≥10天)，在孕16周时重复筛查。总之，通过孕早、中期的血清标记物及超声筛查，结合孕妇年龄、家族史、生育史及超声核实胎龄，筛查出阳性病例后，才能进行侵入性检查，作核型分析来确诊。
十、先天愚型筛查未育标的选择：
70年代后期，英国学者在应用AFP产前筛查NTD的过程中发现怀有唐氏综合征胎儿孕妇的血清中AFP浓度下降，到80年代后期Wald等报道唐氏综合征孕妇血清中uE3浓度降低、hCG浓度增高。AFP、uE3和hCG能够分别预测胎儿唐氏综合征的危险概率，结合这三项指标可以提高预测胎儿唐氏综合征的准确性，1999年Haddow等报道了结合母亲年龄，应用AFP、uE3和hCG三项指标产前筛查唐氏综合征的有效性，采用三项指标进行产前筛查唐氏综合征在英美等国得到了广泛应用。此后，人们发现应用游离的βhCG（free βhCG)取代完整的hCG(intact hCG)筛查的结果更好，一些实验室取消了E3的测定，而应用二项检测指标即AFP和βhCG进行产前唐氏综合征筛查。目前，美国的一些实验室倾向于应用三项筛查指标，，而英国则应用二项筛查指标为主，两者的筛查准确率均在60－70％之间，差异不大。因此，从筛查的经济角度看，我们认为采用二项筛查指标即AFP和β hCG进行筛查即可，增加一项指标筛查费用显然要增加，然而筛查的准确性并无明显提高。
尽管80年代后期，唐代综合征的产前筛查在欧美国家得到了广泛应用，但至今尚无统一的筛查策略。以英国为例，1994年大约有50％的妊娠妇女进行了唐氏综合征的产前筛查，一些地区对所有的孕妇进行筛查；一些地区仅限于某一年龄阶段的孕妇作筛查；另一些地区则对要求作筛查的孕妇进行筛查。就我国尤其西北地区实际情况而言，出生人口仍较西方国家为高，唐氏综合征的发生率亦居高不下，同时由于西北地区经济较落后，地区面积大，生活环境恶化，优生优育知识贫乏，使人们对羊膜腔穿刺和绒毛染色体检查存在一定的恐惧心理而使用孕妇年龄分为高危和正常人群。
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