5)免疫因素 免疫因素引起的流产特别是复发性流产、习惯性流产可分为两种,即自身免疫型和同种免疫型。自身免疫型通常可从患者体内检出各种自身抗体,主要是抗磷脂抗体。同种免疫型患者经病因筛查,排除常见的病因,故又称不明原因性习惯性流产;此类主要与妊娠期生理防护性免疫反应不良,免疫抑制因子或封闭因子不足有关,最终胚胎遭受免疫损伤,导致流产。 1.自身免疫型:自身免疫型习惯性流产主要与患者体内抗磷脂抗体(antiphospholipidantibody)有关,部分患者同时可伴有血小板减少症和血栓栓塞现象,这类病人可称为早期抗磷脂抗体综合征(an—tiphospholipidantibodysyndrome)。另外,自身免疫型习惯性流产还与其他自身抗体有关。 抗磷脂抗体的成分:抗磷脂抗体是一种自身免疫性抗体,其中包括狼疮抗凝因子(LAC)、抗心磷脂抗体(ACL)、抗磷脂酰丝氨酸抗体(APSA)、抗磷脂酰肌醇抗体(APIA)、抗磷脂乙醇胺抗体(APEA)及抗磷酯酸抗体(APAA)等。在多种自身免疫病中可以同时检出几种抗体;其中以抗心磷脂抗体和狼疮抗凝因子最具代表性和临床意义。抗心磷脂抗体有3种类型:IgG,IgA,IgM;其中以IgG最具临床意义。 发病机制:在正常情况下,各种带负电荷的磷脂位于细胞膜脂质双层的内层,不被免疫系统识别;一日.暴露于机体免疫系统,即可产生各种抗磷脂抗体。抗磷脂抗体不仅是一种强烈的凝血活性物质,激活血小板和促进凝血,导致血小板聚集,血栓形成;同时叮直接造成血管内皮细胞损伤,加剧血栓形成,使胎盘循环发生局部血栓栓塞,胎盘梗死,胎死宫内,导致流产。近来的研究还发现,抗磷脂抗体可能直接与滋养细胞结合,从而抑制滋养细胞功能,影响孕囊着床过程。 2.同种免疫型:现代生殖免疫学认为,妊娠是成功的半同种移植过程,孕妇由于自身免疫系统产生一系列的适应性变化,从而对宫内胚胎移植物表现出免疫耐受,而不发生排斥反应,使妊娠得以继续。目前已知在这一免疫调节过程中,滋养细胞HLA-G抗原表达可能起着十分重要的作用。另外,在正常妊娠的母体血清中,存在一种或几种能够抑制免疫识别和免疫反应的封闭因子(blockingfacts),也称封闭抗体(blockingantibody),以及免疫抑制因子,而习惯性流产患者体内则缺乏这些因子,因此,使得胚胎遭受母体的免疫打击而排斥。 ①封闭因子:封闭因子是一组IgG型抗配偶淋巴细胞毒抗体。一般认为,封闭因子既叮直接作用于母体淋巴细胞,又可与滋养细胞表面特异性抗原结合,从而阻断母儿之间的免疫识别和免疫反应,封闭母体淋巴细胞对滋养细胞的细胞毒作用。还有认为封闭因子可能是一种抗独特型抗体,直接针对T淋巴细胞或B淋巴细胞表面特异性抗原受体(BCR/TCR),从而防止母体淋巴细胞与胚胎靶细胞起反应。在体外,封闭因子可以抑制混合淋巴细胞反应(MLR)。 ②HLA抗原:几十年来,同种免疫型习惯性流产与HLA抗原相容性的关系一直存有争议。近年来的观察发现,HLA-G抗原在习惯性流产的发病中可能具有重要作用。另外,在习惯性流产的易感基因或单体上的研究上也取得了一定的进展。HLA-G:早在20世纪70年代,就有学者提出习惯性流产可能与夫妇HLA抗原的相容性有关。认为,在正常妊娠过程中夫妇或母儿间HLA抗原是不相容的,‘胚胎所带的父源性HLA抗原可以刺激母体免疫系统,产生封闭因子。对HLA抗原相容性的研究主要涉及HLA-I类抗原分子的A、B位点以及HLA-Ⅱ类抗原分子的DR、DQ位点。然而,经过20余年的研究,目前尚难定论HLA抗原相容和习惯性流产的确切关系。近年来,随着分子生物学检测水平的提高,人们更多地发现,习惯性流产患者夫妇或母儿间不一定存在HLA相容性增大的现象。但是,发现HLA-G抗原的表达可能参与习惯性流产的发病。 一般认为滋养细胞本身并不表达经典的HLA,I类抗原分子。近年来,多数学者已证明滋养细胞可以表达一类非经典的HLA-I抗原,该抗原能与W6/32和132m抗体特异性结合,其分子量较低,,这种HLA-I类抗原现已命名为HLA-G抗原。实验观察到滋养细胞表达HLA-G的水平是随着妊娠的进程而逐渐下降的,说明HLA-G基因的表达是受胚外组织调控的。目前认为,滋养细胞表达HLA-G抗原的主要作用是调节子宫胎盘局部的免疫反应。HLA-G能够引起抑制性免疫反应,这种反应对胎儿具有保护性作用,能够抑制母体免疫系统对胎儿胎盘的攻击。虽然已有学者提出,习惯性流产可能与滋养细胞HI,A-G表达异常有关;但是,其确切机制尚不清楚,有待进一步研究。 易感基因或单体:近年来,有学者认为习惯性流产患者可能存在易感基因或单体。根据遗传学理论推断,人类基因组中存在临床的易感基因或单体;而且,这种易感基因或单体可能存在于HLA复合体内或与其紧密连锁的其他基因,含有流产:易感基因或单体的母体对胚胎抗原呈低反应状态,不能刺激母体免疫系统产生封闭因子。各国学者报道的易感基因或单体存在的位点或部位有所差异,这可雏与HLA的种族特异性有关。 3.子宫局部免疫:目前研究表明,正常妊娠时子宫蜕膜局部出现明显的适应性反应,NK细胞亚群发生表型转换,即从CD…;…CD二型(杀伤型)为主转换成CD三CD二型(分泌型)为主,分泌型NK细胞可以分泌一些细胞因子,如TGF-p等,这些细胞因子对子宫局部制作用。我们研究发现,习惯性流产患者子宫局部生理性免疫反应不足,NK细胞仍然以杀伤型为主,这可能直接与该病发病有关。 6)其他 1.慢性消耗性疾病:结核和恶性肿瘤常导致早期流产,并威胁孕妇的生命。高热可导致子宫收缩;贫血和心脏病可引起胎儿胎盘单位缺氧;慢性肾炎、高血压可使胎盘发生梗死。 2.营养不良:严重营养不良直接可导致流产。现在更强调各种营养素的平衡,如维生素E缺乏也可造成流产。 3.精神、心理因素:焦虑、紧张、恐吓等严重精神刺激均可导致流产。近来还发现,嗓音和振动对人类生殖也有一定的影响。 4.吸烟、饮酒:近年来育龄妇女吸烟、饮酒,甚至吸毒的人数有所增加;这些因素都是流产的高危因素。孕期过多饮用咖啡也增加流产的危险性。尚无确切的依据证明使用避孕药物与流产有关,然而,有报道宫内节育器避孕失败者,感染性流产发生率有所升高。 5.环境毒性物质 ①汞:汞可以以金属汞、无机汞和有机汞化合物的形式存在。汞的致畸作用在动物实验中已经得到证实,畸形表现为发育不良及眼睛缺陷,此外还可以表现为唇腭裂、肋骨融合和颌面畸形。对职?业接触汞的人群调查发现,其自然流产、死产和先天性缺陷的发生率较对照组高l倍。汞致畸和导致流产的机制可能与损伤遗传物质有关,汞可与核蛋白结合引起染色体改变,还可以使细胞内的自由基增多导致DNA分子损伤,亦可引起细胞纺锤体的损害而影响细胞的正常分裂。 ②镉:镉对子代的发育有明显的不利影响。妊娠期动物接触镉,可引起胚胎吸收、死亡和各种畸形,畸形发生率最高的部位为颅脑、四肢和骨骼。镉对胚胎的毒性作用机制与镉抑制细胞生长和分裂有关,主要是抑制DNA和蛋白质的合成,它可以阻断胸腺嘧啶核苷掺入DNA中,减少DNA的合成,可能是抑制了胸腺嘧啶核苷激活酶活性的结果。 ③铅:铅可通过胎盘影响胎儿。大量动物实验表明,铅可使实验动物的胎仔发生畸形,主要为神经系统缺陷。铅对人类的致畸作用也很明显,孕妇接触过量的铅,可引起胎儿流产和死亡,亦可导致子代出生缺陷发生率的升高。铅的致畸机制可能与以下作用有关:对生殖细胞DNA和染色体的损伤作用;损伤细胞的纺锤体,影响细胞的有丝分裂;进入线粒体影响三羧酸循环;铅引起子宫肌肉的兴奋,导致流产。 ④砷:动物实验表明,缺砷可影响动物的生长和生殖,高浓度的砷有致畸作用,畸胎的种类有中枢神经缺陷、眼睛缺陷、唇腭裂椎体融合等。无机砷化物可使母乳含砷量增高,亦可通过胎盘引起胎儿畸形及流产。其致畸及引起流产的机制是干扰了脏层卵黄囊的发育。 ⑤氯丁二烯:致胚胎死亡。 ⑥乙烯基氯:导致流产与畸形发生率增加。 ⑦滴滴涕(dichlo-diphenyl—trichlo-ethane,DDT):均可使自然流产与低体重儿的发生率增加。
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