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NK细胞就是自然杀伤细胞，是人体重要的免疫防御细胞，主要作用是杀灭人体的癌细胞——当NK细胞接触癌细胞时，释放肿瘤坏死因子α，切断癌细胞的血液供给，阻止癌细胞生长和分化。 NK细胞可自行活化而杀伤其他细胞，但NK细胞接触到正常“自体”细胞时，不会被活化，但当遇到异常的“非己”细胞时，就会变成高活性的“屠杀工具”。当孕妇的外周血NK细胞比例超过18％，怀孕很可能失败。胎儿在成型之后，其胚胎细胞也可被NK细胞视作肿瘤组织，遭到攻击。 正常水平的NK细胞是保持正常怀孕所必须的，NK细胞数量减少或活性降低易出现病毒感染或易患肿瘤；相反，大量高活性NK细胞和／或大量Th1细胞因子与人体的自身免疫异常、胎停和妊娠并发症相关。 外周血中NK细胞标记是CD3- CD16+CD56+，在正常孕妇中，这种NK细胞在孕后比孕前低，而反复流产的孕妇体内NK细胞水平明显升高。NK细胞高也见于反复试管婴儿失败的妇女体内。 NK细胞从脾脏、淋巴结和骨髓循环到子宫内膜，在排卵后和怀孕早期（孕后12天内，之后逐渐死亡，到孕20周时检测不到），子宫NK细胞是子宫和经期蜕膜中是数量最多的白细胞。 不同于血液中的NK细胞，子宫NK细胞的特点是：（1）无CD16标记，即CD3- CD16-CD56+，其杀伤能力明显降低（只有血液中NK细胞的15％），主要肩负着促进胚胎发育和保护胚胎的作用。在胚胎发育早期，子宫NK细胞在胚胎最外层，分泌生长类分子，促进胎盘发育和着床，在子宫内血管周围的NK细胞可释放血管空间，增大对胎盘／胚胎的血液供给。（2）释放一系列细胞因子，直接抑制T细胞和B细胞对胚胎的免疫反应。（3）调节胚胎“根系”生长，避免像肿瘤细胞那样不受控制。 正常孕妇在着床前后，外周血NK细胞数量和活性均有所降低，而胎停孕妇，血液中的CD3- CD16+CD56+的NK细胞会离开血液循环，聚集在着床点周围，并渗透进胎盘组织，释放有毒性的Th1细胞因子（干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α），阻碍细胞的有丝分裂，使细胞不能分裂和着床，导致胎芽发育迟缓、复发性流产、试管婴儿失败和妊娠综合征。 绒毛膜下的血肿与自身免疫导致的相邻组织杀伤有关，尤其是有自身免疫抗体和高水平活化NK细胞的孕妇。高浓度的肿瘤坏死因子-α可激活凝血系统引起血栓，并破坏子宫内膜、腺体和给胎盘和腺体提供营养的组织，导致出血和血肿，伴随严重的抽筋和大出血。子宫和胎盘之间的血栓会引起胎盘剥离，导致健康胎儿的死亡。 着床是高免疫状态的孕妇最难过的一道坎。肿瘤坏死因子-α是免疫系统的“警笛”，它会向其他免疫细胞“报警”。CD3,CD4,CD8 T细胞及其他的免疫细胞都会因报警聚集在子宫内加入“战斗”。肿瘤坏死因子-α还会激发嗜中性粒细胞和单核细胞释放白介素-1、白介素-6和更多的肿瘤坏死因子-α。在这场屠杀中，一个稚嫩的胚胎毫无胜算。 很不幸的是，试管婴儿中采用的促排方案常使病情恶化，促排方案常用大剂量的雌激素，雌激素可促使骨髓释放更多的NK细胞，并激发自身免疫反应。而实际上，患者当时最需要的是免疫抑制。 具有如下危险因素的女性容易出现以上所述的免疫问题： 1.经产妇继发不孕或流产； 2.试管婴儿三次或大于三次着床失败； 3.三次或三次以上流产； 4.与配偶HLA-DQα组织相容性高； 5.盆腔疾病伴抗磷脂抗体异常； 6.甲状腺抗体阳性。 |
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