关注脆性X相关疾病

X染色体上的基因虽只有人类全部基因的4%，但几乎10%符合孟德尔遗传规律的疾病归因于X染色体，这些遗传病中迄今已有168种可由与X连锁的基因突变来解释。其中脆性X相关疾病（FXD）是最重要的疾病之一。FXD是指由定位在X染色体的Xq27.3的脆性X智力低下基因（FMR1）的5`-UTR的（CGG）n三核苷酸串联重复序列不同程度的扩增动态突变和CpG岛异常甲基化所导致的疾病。本文将对FXD的三个临床综合征做简要介绍。

一、FXD   主要包括属于全突变(CGG重复序列>200次)的脆性X综合症（FXS）和属于前突变携带者（CGG重复序列：55～200次）的脆性X震颤共剂失调综合征（FXTAS）及脆性X相关的原发性卵巢功能不全(FXPOI)等临床综合症。

1. FXS  该病是1943年由Martin和Bell首次报道，故又名Martin-Bell综合征。北大遗传中心在中国五个城市调查发现，FXS在智力低下患者中的发病率约2.8%；我们前期研究中总智力低下人群和男性智力低下人群中FXS患病率分别为1.2%和1.7%；美国国家脆性X基金会（ NFXF）研究认为患病率男性大约1/3600,女性大约1/4000～6000。在染色体异常所致智力低下综合征中FXS仅次于Down氏综合征，据估计20％IQ水平30～55之间的男孩子患有该病，这是遗传性智力低下的主要原因之一。据保守估计，我国至少有20～30万智力低下的FXS患者.

      FXS最重要的临床表现为智力低下和发育延迟（男性尤甚），并随着年龄有加重趋势。可有类孤独症的回避行为、多动症、学习障碍、不能集中注意力或动作刻板等行为异常及大耳、长脸、巨睾（青春期后明显）等体格特征（见图）。躯体特征在不同年龄和个体中差异较大，且该病发病有明显的性别差异。全突变女性比男性要少的多且其临床特征也比男性轻，智力迟缓或智力低下在轻度至临界范围，因此仅依靠临床特征诊断该综合征十分困难。

        2. FXTAS  该病是成人发病的FMR1前突变携带者的神经系统疾病，在50岁以上的男子中发病率高达1/3000 (妇女中略低)，而男性和女性人群中前突变的携带者分别约为1/600-800及1/250。

    男性携带者随着年龄的增长（50岁以上），约20%发生震颤/共济失调，随着年龄的增加而出现相应临床症状，主要特点包括共济失调、意向性震颤、记忆丧失、情绪不稳定或易怒、四肢的神经麻木、正常的抑制缺乏及认知下降等。FXTAS最初往往是误诊为巴金森氏病、良性震颤、 共剂失调、阿尔茨海默氏病（老年性痴呆）或中风等。

        3. FXPOI  该病也是前突变的携带者，其发病率占女性人群的1/1250，前突变携带者女性里，大约有21%上下前突变携带者有卵巢早衰（POF，正常女性人群为1%）。

    女性携带者卵巢功能可能不正常，这会致使前突变携带者育龄期妇女不孕症和早期雌激素缺乏，此病是女性不孕的一个重要原因，但前突变携带者也有较高的出生双生子倾向，全突变者则无相关性，机理还不清楚。这些女性患者的孩子有进一步发展为全突变的FXS的危险，因此对于不孕、月经不规则或没有月经、习惯性流产、早产或绝经期提前等患者，特别在FSH升高的情况下、有智力缺陷或不孕的家族或个人史均应考虑并排除该诊断。

二、相关检测技术临床应用

    FXD发病率高、发病机制复杂、临床遗传特征及遗传规律独特、临床表现多样。鉴于该病至今无药可施，且病人寿命正常，但不能独立生活，因而给家庭和社会带来严重的心理和经济负担。现已在包括美国在内的很多国家实行胚胎基因状况的产前诊断。在我国最好的办法就是像很多发达国家那样，通过遗传咨询，开展产前筛查诊断阻止患儿的出生。最新的美国医学遗传学学会（ACMG）指南推荐对于以下几种临床情况进行分子生物学检测：⑴智力缺陷, 发育迟缓, 性格孤僻, 行为体征疑为脆性X综合征者；⑵具有不明原因的智力障碍者；⑶具有脆性X综合征家族史者；⑷具有脆性X综合征或不明原因智力缺陷家族史，生育前进行遗传咨询者；⑸脆性X综合征携带者母亲的胎儿；⑹卵胞刺激素升高并伴有卵巢早衰的妇女，特别是具有不明原因智力缺陷家族史者；⑺未明原因的新发震颤/小脑性共济失调患者，特别是伴有不明原因的智力缺陷家族史者。

       目前已建立了多种FXS的有效遗传学诊断和产前诊断方法，如细胞遗传学方法、Southern印迹杂交方法、PCR技术及绒毛膜绒毛标本产前诊断等方法。近年来，广医神研所易教授团队自国外引进了FMR1基因KO小鼠模型，取得了海马神经元树突棘发育、micRNA在神经元发育中的调控等大量基础研究成果，在临床应用方面成功建立并开展了单管平衡半巢式PCR、非同位素Southern blot、甲基化特异性三重PCR等先进的FMR1基因筛查方法，能够简便、快速、经济实用、全面和准确的进行FXS人群筛查、诊断全部前突变和全突变等位基因及嵌合体患者、了解甲基化状态、检测FMR1 基因突变的不同类型等。

<br/>我单位有脆性X综合症的试剂盒：   用PCR仪扩增，再用毛细管电泳检测。
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