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冠心病是冠状动脉性心脏病的简称，它包括冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart dieasa）和冠状动脉功能性改变（痉挛）。对冠心病的预防和治疗随着科学的发展和进步，已取得突飞猛进的成绩，各种药物治疗和介入手术治疗的手段十分完善，本文拟从硫酸镁在冠心病中的治疗中的作用作一综述。镁是人体内第四丰富的阳离子，在细胞内它的浓度位居第二，许多研究认为它的缺乏和许多心血管疾病相关，如心律失常、心绞痛，甚至成为冠心病的一个独立危险因素[1]。因此，硫酸镁作为一种物美价廉的药物，探讨镁在冠心病中的发病机理和治疗作用，这对我们在冠心病的预防和治疗上有重要的指导意义。 镁和在脂质代谢中的作用 血清总胆固醇作为冠心病的危险因素在西方人群中已做过大量的流行病学研究，高甘油三酯或高胆固醇血症在冠心病的发病中具有独立的危险因素。在一些关于人体内镁的浓度和血脂水平的调查研究中认为，缺镁或纠正低镁血症可以改善人体内血脂代谢紊乱的状况。Anetor JI等在患有糖尿病的黑人中调查发现，血清中胆固醇的浓度和镁存在一定的相关关系（r=0.6,P＜0.001）[2]。而高胆固醇血症对冠心病来说是一个独立的危险因素。在美国的一个关于“低镁血症是否是冠心病的危险因素”的调查研究中，研究者调查了样本数为13922的4个美国社区中的人员，跟踪4到7年，其中有223个男人和96个女人患有冠心病，他们在调查发现患有冠心病的病人血清中镁的水平明显于低于正常水平[3]。 有关于镁和血脂的关系，Khayyal MT等预先用高胆固醇的食物喂养兔子两个月致高胆固醇血症，并在接下来的一个月里用磷酸吡多醛谷胺酸镁（MPPG）喂养一个月，测定试验兔子主动脉和肾动脉对血管活性物质的反应，如去甲肾上腺素、血管紧张素肽、组胺和乙酰胆碱，结果发现MPPG能使高胆固醇血症的兔子的主动脉和肾动脉原本对去甲肾上腺素的高反应性降至至正常，他们推测这种作用可能与改变内皮细胞或其表面受体对缩血管物质的敏感性有关[4]。另外，Knmmerow FA等认为，动脉粥样硬化的发生与镁的缺乏引起脂质代谢异常、脂质过氧化物增多、内皮细胞分泌前列腺素减少及血小板聚集增加有关[5]。镁在脂质代谢过程中所起的作用，与拮抗钙的作用密不可分，而钙在动脉粥样硬化中扮演十分重要的作用，当血管内皮细胞受到损伤后，在受损害血管处由于钙离子内流增加导致血小板聚集增加，并且促进纤维蛋白原和LDL沉积于内膜下，从而形成粥样硬化，试验证明如果阻断这种内流，能预防动脉粥样硬化的发生，用钙离子拮抗剂硝苯地平阻断钙的内流结果发现平滑肌细胞内LDL的转运也减少了，可想而知，镁作为一种天然的生理钙拮抗剂，能有效阻断钙离子内流入细胞内[6]，当人体低镁血症或在冠心病病人中补充镁是对冠心病病人有益的[7]。镁在治疗冠心病中拮抗血栓的形成 冠心病的发生是一个缓慢而长期的过程，而心绞痛、心肌梗塞都是因为血管狭窄或闭塞引发的严重冠脉事件，整个过程实际上是血栓形成的一个过程。如果能有效地减少或阻断血栓的形成，冠脉事件的发生率应会大大的降低。尽管镁在治疗急性心梗时经常会被使用到，但它在调节血栓形成方面的作用却鲜为人知。下面是镁对抗血栓形成的一些研究。Shechter M等将42个冠心病病人根据细胞内镁的水平分为两组，测定病人体内血小板依赖性血栓、血小板浓度及CD62P，结果发现在两组患者中，血脂水平、纤维蛋白、血小板计数或血清镁水平无统计学差异，但血小板依赖性血栓在低镁血症组明显高于高镁血症组（P＜0.004）；而血小板聚集或CD62P则无统计学差异[8]。同样的结果他们在另一组随机、对照、双盲的试验中得到同样的结论，他们在这个试验中测定了PDT、血小板聚集、P选择性物质、单核细胞的TF-PCA和粘附分子，结果发现，口服硫酸镁能有效的抑制稳定型心绞痛病人的血小板依赖性血栓（PDT）形成，而其它指标则没有差异[9]。Liao F等在研究低镁血症和动脉粥样硬化的关系中，也认为低镁易形成血栓[3、10]。那么，镁在抗血栓形成过程中的作用机制是什么呢？Medizinische Klinik认为在急性冠脉综合征中，镁抗血栓形成的作用主要是抗血小板的作用，镁能抑制血小板的聚集和粘附，它主要是通过抑制血小板膜上受体GPIIB/IIIA和P-选择性物质的作用[11]。另一项有关研究也认为，在冠心病病人血液中特发性P-选择性物质和ADP诱发的P选择性物质均比对照组（正常人）高（P＜0.05），静脉使用镁剂后，能有效减少两者在冠心病病人血液中的含量（P＜0.02）[11]。有学者认为在心肌梗死的病人中再灌注性心肌损害主要是与血栓的再形成和栓塞有关，Ravn HB等在动物试验中用镁剂作为试组，安慰剂组作对照组，结果发现，在左前降支闭塞后30分钟后用硫酸镁再灌注，两组梗死面积差异明显（P＜0.03），EF值在两组中统计学差异明显（P＜0.03），而血小板浓度在两组中差别不大，结合上述几个试验研究说明镁抗血小板血栓形成并不是通过减少血小板数量，而是抑制血小板聚集和粘附形成血栓的过程中的某些环节[13]。硫酸镁与血小板、内皮细胞功能的关系 硫酸镁的使用对冠心病的益处，除了上述降脂，抗血栓的作用之外，作为一个血管扩张因子，它可能还通过各种扩血管的作用或作用于各种炎性物质的作用而发挥它在冠心病中的保护作用的。镁因为具有拮抗钙离子内流的作用，这就意味着它具有降压的作用，据研究它还有调节血管平滑肌的迁移、增殖的作用[7]。Person PJ在研究血管痉孪性心绞痛病人的血小板内Mg2+和Ca2+浓度中发现，血管痉孪性心绞痛病人中血小板内镁是降低而钙是升高的，如果补充镁可以减少血小板内钙的浓度[14]。除拮抗钙的作用外，镁可以通过一些机制调节血管内皮功能中NO的代谢，而NO具有舒张血管和调节血小板聚集的作用，有人在研究血镁浓度对血小板聚集的影响中发现，低镁血症会影响Ach和ADP这两种内皮NO依赖性舒张因子对血管舒张的反应，当补充镁至正常以后，Ach和ADP舒张血管的作用又恢复到正常。同时，他们还发现低镁血症并不能影响缓激肽舒张血管的作用，因为它是非血管内皮NO依赖性舒张因子。所以，在心血管介入术后的病人，由于血清中镁的丢失，在术后的早期很容易诱发血管痉挛收缩和冠脉血栓的形成[15、10]。在一个冠心病病人使用硫酸镁治疗与内皮功能的关系的随机、双盲、对照试验中，将50个稳定型心绞痛病人分成两组，试验组口服镁剂6个月，在试验前和试验后测定肱动脉flow-mediated vasodilation(FMD)和内皮非依赖性的NTG-medialiated vasodilation，并行运动负荷试验，结果发现，试验组和安慰对照组中细胞内镁有明显差异（36.2+/-5.0VS32.7+/-2.7mEq/L,P＜0.02）；基础状态下的[Mg2+]i和FMD具有明显的相关性（r=0.48,P＜0.01），与基础状态下相比，试验组中FMD明显提高（15.5+/-12.0％,P=0.02），而安慰对照组中不明显（4.4+/-2.5％,P=0.78）；两组病人中运动耐量的试验结果是（9.3+/-2.0VS7.3+/-3.1,minutes,P=0.05），减少心肌缺血ST变化为（4VS10 patients,P=0.05）。因而，口服硫酸镁能明显提高内皮功能及运动耐量[16]。有人研究了使用硫酸镁后不稳定型心绞痛病人尿中儿茶酚胺的变化，结果发现，试验组和对照尿中儿茶酚胺的浓度具有统计学差异（P＜0.05）[17]。日本学者也研究了镁与儿茶酚胺的关系，他们将24个心脏介入术后的病人随机分成两组，一组静脉用硫酸镁，另外一组用等渗葡萄糖，测定各组中基础状态和运动负荷状态下三组数据的变化，一是心率和血压的变化，二是主动脉和肾动脉去甲肾上腺素和肾上腺素浓度的变化，三是心脏交感神经节后释放的去甲肾上腺素的变化；结果发现前两组数值无统计学差异，后一组P＜0.02[18]。有人还研究了镁和Na+-K+-ATPase的关系，发现镁还具有调节Na+-K+-ATPase的作用，能促进Na+-K+-ATPase的活性，从而减轻血管痉挛[19]。硫酸镁还可以拮抗一些炎性物质的作用，它可以减少急性心肌梗塞病人IL－6和MMP－1的产生，但在对照试中，IL－6的浓度两组对照P＜0.016，而MMP－1在两组中无统计学上的差异，但IL－6和MMP－1具有明显的相关性（r=0.57,P=0.001）[20].硫酸镁在心绞痛中的作用 心绞痛是由于冠脉痉挛或冠脉狭窄供血不足引起的心肌供血不足而引起的临床症状。硫酸镁虽然并不是临床上常用的扩冠用药，但是它具拮抗钙的内流作用而扩张冠脉的作用却是不容忽视的。在以往的一些研究中，镁对扩张冠脉而缓解疼痛的作用大都是肯定和积极的。在一个184个冠心病病人的随机、双盲、前瞻性的研究中，试验组口服硫酸镁6个月，发现试验组病人细胞内镁的浓度与对照组相比，差异显著(35.5+/-3.7vs32.6+/-2.9mEq/L,P=0.0151)；运动耐量比较结果是（8.7+/-2.1vs7.8+/-2.10 minutes,P=0.0075）；而在运动负荷中诱发胸痛的比率是（8％vs21％,P=0.0237）；这似乎可以说明硫酸镁在心绞痛病人中的积极作用[20]。前面已经提到硫酸镁可以拮抗镁的作用，因此，它在变异性心绞痛中的作用又是如何？有人研究了15个变异性心绞痛病人与硫酸镁的关系，在运动负荷中，口服安慰剂全部发生心绞痛，而口服硫酸镁之后，仅有8例病人发生心绞痛；ST段的抬高在安慰组中有14例发生，试验组中仅有4例发生；但是两组对照，血清镁与胸痛的发生并不存在相关关系[22]。 硫酸镁在心绞痛中的作用是肯定的，那么在急性心梗中又有什么样的益处呢？在关于硫酸镁在急性心梗的动物试验中的作用中，结果发现镁的使用可以减少心肌梗死面积，增加左室射血分数[23、24、25]；在研究硫酸镁预防PTCA术后再狭窄的作用的研究中，148个病人中98个病人静脉使用镁，50个冠心病病人使用安慰剂，血管成形术后，两组病人中血管成形术处直径增加分别为3.55+/-2.01mm2vs2.90+/-1.63,P=0.03。在总共进行的163处成形术中，两组病人中发生再狭窄率分别为28／110，25％VS20／50，38％，P＝0.10。这个结果说明硫酸镁在PTCA术中是可行和安全的，是有益的，但预防再狭窄需要做更大规模的人群调查试验[26]。镁的使用不仅能对PTCA再狭窄有益，在冠心病病人中使用硫酸镁还可以提高病人左室功能。给14个冠心病病人口服硫酸镁4周后，测定病人的LVEDV、LVESV、LVEF和运动耐量，结果发现LVESV前后有明显下降（P=0.016），而LVEDV下降不明显（P=0.054）。EF和运动耐量均有明显提高,分别为P=0.035,P=0.011。这一点似乎说明硫酸镁改善冠心病病人左室功能是肯定可行的[27]。同样日本学者在研究冠心病病人静脉使用镁后与左室功能的关系，测定26个急性心梗病人第1、2、4、7、21天血清中和红细胞中镁的浓度，结果发现血清中镁的下降与LVEF呈正相关（r=0.55,P＜0.05），红细胞中镁的浓度与与LVEF呈负相关（r=0.57,P＜0.05）[28]。 但是，也有些试验研究硫酸镁在冠心病治疗中作用中，得到一些相反的结论，有些学者研究认为，在急性心梗的PTCA术后或CABG术后使用硫酸镁反而会增加病人的死亡率[29]。同样，Santoro GM等在研究硫酸镁在急性心梗PTCA术后30天与对照组比较，终点值是梗死部位运动积分指数（1.93+/-0.61vs1.85+/-0.51,P=0.39），室性心律失常（24％vs15％,P=0.15），及左室射血分数EF值（49+/-11％vs50+/-10％,P=0.55），这些统计指标说明在急性心梗病人中使用硫酸镁不能减轻心肌的损害，也不能提高急性心梗PTCA术后病人的近期临床效果[30]。 综上所述，由于镁能扩张冠状动脉，改善心肌代谢；由于镁是合成糖原高能磷酸酯不可缺少的物质，在心肌收缩过程中有重要作用；由于镁能激活Na+-K+-ATPase和心肌腺苷环化酶，对维持心肌线粒体和促进其氧化磷酸化过程起重要作用；由于镁能促进细胞外钾离子主动内流，减少洋地黄中毒时Na+、K+的丢失；由于镁可直接舒张血管平滑肌，引起交感神经节冲动传递障碍，从使血管扩张；由于镁可以阻断钙离子内流，降低细胞内钙离子浓度，减少血管痉挛。因此，镁在冠心病病人中的应用是利大于憋，主张在冠心病病人中早期长期使用镁剂。当然，镁在冠心病中的作用及作用机制还需要进一步深入研究。 参考文献 [1]asaki S, Oshima T, Teragawa H, et al.Rinsho Byori. 1999 May;47(5):396-401.[2] Anetor JI, Senjobi A, et al. 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