【转载丁香园】关于无创DNA你必须知道的那些事！

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一项可能影响千万家庭生育选择的新技术，我们应该如何对待？
李珊珊丁香园 1周前

一项新技术被推上了风口浪尖。
中国的一些家庭，在一项新的无创产前 DNA 检测中得到了一纸「低危」的结果，仍然生出了有各种重大出生缺陷的孩子。
数以百计的家庭瞬间被打入了深渊。
无创产前 DNA 检测技术是目前基因测序技术最重要的一项应用。华裔科学家卢煜明，因为在这项技术中开创性的贡献，是 2016 年诺贝尔医学奖的热门人选。
也是在 2016 年，国家卫计委制定了一份这项技术的规范——《孕妇外周血胎儿游离 DNA 产前筛查与诊断技术规范》，重新向中国的孕产妇们开放了无创产前 DNA 检测服务。

一个昨天还被大家拥抱的美好的技术，忽然间变成了「罪犯」；明星公司华大基因——无创产前 DNA 检测技术的最重要的提供商，被认为是导致这些家庭悲剧的罪魁祸首，问题到底出在哪里？

华大是冤枉的吗？
一个比较中立的说法是，在虎嗅网刷屏的那篇《华大癌变》中所提到的案例中，无创产前 DNA 检测技术被用错了，它被误读为一项医学诊断。
实际上，它只是一项筛查技术，羊水穿刺才是确诊的标准。
文章中提到，一个殷切盼望健康孩子降临的家庭，在多轮咨询医生，对方都依据华大基因所提供的「无创低风险」的结果认为「问题不大」后，连续忽视了其它的产前检查出现的异常，放弃了再去做「高风险致死率和感染率」的羊水穿刺，最终导致悲剧降临。

人类有 23 对染色体，已确认的染色体病大概有 100 余种。这些染色体病中，最为著名、也最为多发的是 21 三体综合症，在 21 号染色体上多了一条染色体，它还有一个名字：唐氏综合征——所有准妈妈们的梦魇。

其他如 18 三体的爱德华斯综合症和 13 三体的 Pataua 综合症也有相当的发生几率。

无创产前 DNA 检测技术就是利用母亲血液中的胎儿游离 DNA，来预测胎儿有没有出现上述三种常见的出生缺陷。
比起传统的唐氏筛查，这项检测在唐氏综合征上的准确率很高，国内对于准确率的标准是不低于 95%。在以华大基因为首的国内的基因检测公司的宣传中，无创产前 DNA 检测技术的准确率「高达 99.99％」。

一位参与过制订中国的无创产前 DNA 检测技术技术规范的专家提到，他在复检技术质量时，发现很多机构的假阳和假阴性率已经比试点时高了很多，「扩张得太快，（实验室）做得不够精心，没有达到它应有的水平。」
而且这项技术有自己的局限：不能被用来检测其他 20 条染色体上的异常，哪怕是在 21、18 和 13 号染色体上，也只能检测是否多出一条，甚至不能用于检测这3条染色体在本身在结构上的异常或缺失。

对于胎儿健康状况的预测，从来不是一锤定音的事。

没有一项技术可以保证我们生出一个百分百健康的孩子。现代科学提供了一个工具包，里面有几种常用的产前检查技术，各有利弊。
最开始用于产前检查的是影像学检查，B 超可以排查胎儿一些大器官的畸形。
无创产前 DNA 检测技术出现之前，NT 检查和血清学检测——即准妈妈们口中的早唐和中唐——是常规的针对唐氏综合征的筛查手段。然而，早唐和中唐的准确率并不算高，很多情况下需要使用后续的诊断方法进行确诊。
这时，羊水穿刺便要出场了。

羊水穿刺能检测 23 对染色体的结构异常和数目异常，是产前诊断的金标准——对于常见染色体疾病有接近 100% 的准确率。
但它最大的问题是，以上的筛查和检测都是无创的，没有流产风险，羊水穿刺有，流产几率与操作者的技术水平有关，《美国妇产科学院业务通报》中曾指出，这个数字在 1/300-1/500 之间。
没有绝对的好与坏的技术，只有适合和不适合的技术。
通常的情况下，各位准妈妈们根据自己的风险偏好，选择一些适合自己的技术组合，做出一个最有利于家庭的生育选择。

在这起悲剧中，造成孩子出生缺陷的是 13 号染色体的结构缺失，并不属于无创产前 DNA 检测技术的范围内，华大基因的检测报告并没有错漏。

华大的官方公告还说，已经通过知情同意书告知技术的适用范围和局限性。
所以华大是被冤枉的吗？
并不完全尽然。

山东大学附属生殖医院的许超医生在医联上的一篇文章写到：
华大基因（不止是华大，包括市面上大部分的商业检测机构，笔者注）的责任在于，为了商业的目的，推波助澜甚至夸大了无创产前 DNA 检测的作用，使得这种工具的使用者以及被使用者都深信无创结果「低风险」的胎儿就是正常的，也不需要做唐筛、羊水穿刺等检查。
这些有意或无意的夸张——华大基因董事长汪建那句「公司员工中不允许有出生缺陷」；商业检测机构们将「无创」与「羊穿」拉作竞争对手的广告「有效避免羊穿的弊端无创取样」、「唐氏高危临界不要紧张，做个无创 DNA 复查」——扭曲了准妈妈们和一些对遗传学了解不多的产科医生的认知，而正确的认知是千万家庭做出正确生育选择的基础。

正如《华大癌变》那篇文章所说，「如果说拿无创和羊穿对比，是贩卖恐慌，那么拿无创和唐筛对比，则是贩卖希望。人性弱点在这一推一拉之间，已经完全失去判断力。」

新技术的边界在哪里？
在中国，几乎人人都爱无创。
技术供应商的夸大与误导，国人对高科技、新技术的迷信与盲从，最终的结果是：以摧枯拉朽之势，无创产前 DNA 检测与唐筛、羊水穿刺等技术的关系变成了新技术代替旧技术，新时代代替旧时代。

在中文网络的孕产社区里，飘荡着的一个词叫「翻盘」，通常的表述为：「唐筛高危，无创翻」，然而，并没有人知道，中国的技术规范里，「早、中孕期产前筛查高风险」与「预产期年龄≥ 35 岁」被归在了无创产前 DNA 检测技术的「慎用人群中」。

在无创产前 DNA 检测技术尚未能像常规产检一样进入生育保险范畴（深圳是个例外）的今天，扩大适用人群，是扩大市场的一个重要方式。这些适用范围的扩大甚至发展到——超声检查异常，医生建议做无创。要知道，技术规范里，「不适用人群」中就赫然写着「胎儿超声检查提示有结构异常」。

自无创产前 DNA 检测进入临床，成为数以千万计孕产妇（根据华大已经完成 300 万例无创产前 DNA 检测的数据推算）做出生育选择的重要参考后，美国和欧洲各国都在非常小心地探索这项新技术的边界。

上述参与过制订无创在技术规范的专家，向我讲述了一个不那么分明的世界：
国外最早也曾把无创产前 DNA 检测技术（简称 NIPT）当作诊断技术，它最早的名称缩写中，最后一个字母是 D，即 Diagnosis（诊断），后来发现它有检错（假阳）、漏检（假阴），又考虑到它比传统的唐筛精度要高得多，目前西方的主流机构一般称之为检测（Testing）。但中国制定规范时，考虑到国内的医疗机构水平各异，为了尽可能减少偏差，谨慎起见，就将它定义为Screening——筛查（相当于在名称上给它降了一级）。

我去查阅了美国医学遗传学会（ASHG）与欧洲人类遗传学会（ESHG）在2015 年发表的联合声明，有一些很有意思的发现。
两大协会肯定了无创产前 DNA 检测技术的精确度——在判断常见的三体综合征的精确度上高于传统的唐氏筛查，并认为它可以更好地帮助人们做出生育的选择，但前提是获得正确的预测信息和相关专业人员的咨询服务。

在两大遗传学会所提出的十条临床建议中，有五条建议都强调了遗传咨询、确保孕妇接收正确信息、知情同意的重要性。

一位刚刚经历了无创「假阳」惊吓的朋友告诉了我她在美国的那段经历。

孕 12 周时，她第一次见产科医生，医生向她推荐了 NIPT，「比传统的唐筛更准确」。一周后，一位遗传咨询师电话告诉她结果，「非整倍体检出，阳性预测值：42%」。

这位朋友在美国一所大学获得了理工科硕士学位，是一名科学记者。但她在面临着这些拗口的名次和写满概率论的报告时，仍然「忧心冲冲地查了些资料，看了些论坛，间或地哭几场」。

三天后，她约好产科医生和基因咨询师一起讨论了这几个数字的含义，以及后续的应对方式。

通过一页 PPT 风格的「产前检测选择图」，医生向她解释了她目前所有可能的选择——筛查栏的早唐、中唐和诊断栏的绒毛活检和羊水穿刺。最终，她自己选定了马上进行早唐，两周后孕周一符合即进行羊穿。
一个是将其归类为「检测」技术，实际应用中却始终不忘这项技术的局限；而另一个是将其归类为「筛查」技术，实际使用中却对其结果盲目迷信，这情景充满了那种我们已经非常熟悉的中国式悖论的味道。

谁来拉住缰绳？
新技术的发展有赖于商业力量的推动，无创产前 DNA 检测技术大规模进入临床，商业检测机构是主要的推手。
但同时，商业的逐利冲动又会无限扩大新技术的适用人群、夸大新技术的真实作用，就如《华大癌变》所报道的那样，一些不那么「幸运」家庭，在错误信息的误导之下，做出了错误的选择，滑入深渊。
问题在于，在这样一项可能影响全球千万个家庭的生育选择的技术，谁来为我们拉住缰绳？

在虎嗅网报道的那例无创「低危」，出生后却发现染色体问题的案例中，几位产科医生的建议有一个罗生门式的表述。
根据当事家庭的说法，因为无创 DNA 检测作出的「低风险」结果，「三位医生接连误判，产妇又在医生建议下，连续放弃或忽视了其他的产前检测（唐筛、超声、穿刺）……」

两天后，华大在「致孕妈妈们的一封信」中说：「湖南低风险病儿事件」中，影像发生异常后，当事医生已经给出了脐血穿刺的建议，但该名孕妈妈自行放弃了确诊的机会。
对于这类情况的成因，在接受《南方周末》的采访中，上海复旦大学出生缺陷研究中心副主任马端曾提到：「实际操作中，与孕妇直接接触的一些医务工作者自己对 NIPT 适应情况了解不够到位，或没有对孕妇进行准确解释，再加上有些孕妇和家庭成员没有仔细阅读知情同意书，导致了对 NIPT 检测结果的局限性理解发生了偏差。」
把这个事件与那位在美国怀孕的朋友的事件放在一起比对，我们会发现，在中国的 NIPT 使用中，一个非常重要，但又缺席了的角色是一个由医院方提供，为孕妇与医生提供无利益相关意见的基因咨询师。
在我朋友的那个案例里，由产科医生、遗传咨询师共同提供的检测咨询服务，协助她做出了正确的选择。
NIPT 在中国是否应引入一个有深厚的遗传科学背景，专职负责提供进一步咨询意见的基因咨询师？

遗憾的是，在如何向普通人传递正确的信息方面，哪怕是在中国的专业人士眼中，都没有引起足够的重视。

一位基因公司的从业者告诉我，不需要，「因为目前无创的检测结果比较简单，临床医生就可以解读了」。而那位参加了《技术规范》制定的专家同样持此看法。而一位接受我们咨询的产科医生则很不能理解遗传咨询师这个职业的意义，「其他的检验报告不都医生给患者解读一下就够了吗？」

而对于这个问题，上海第一妇婴保健院的前院长段涛告诉我，因为“不确定性，适用范围，以及进展飞速的分子遗传学技术本身，（NIPT）的结果往往需要孕妇在众多选项中做一个非常复杂的决策。这已经不是一个简单的临床检验了。”

这位前妇产医院的管理者赞成在无创产前 DNA 检测中引入一个遗传咨询师的角色，因为「国内大多数医院缺乏真正受过非常好的临床遗传学方面培训的医生」。

「这个技术背后的很多东西，适应症，信息解读，发现异常如何进行进一步的检测与确诊，很多产科医生并没有了经过非常好的严格的正规培训，他们的了解得很有限，甚至是，听了厂家怎么说他们就怎么去说了。而沟通、解释上面的问题便是源于此。」

如果再考虑到现实的医疗场景中，产科医生的稀缺和繁忙，商业检测机构的虚假宣传，中国的准妈妈们想要得到一个准确全面的信息，再根据这些信息做出正确的生育选择，恐怕并不容易。

而另一方面，在 2015 年的声明中，美欧两大遗传学会提到：在不久的将来，这项技术有望被用于更多的遗传病。这意味着，需要更为复杂的解读能力。
科技发展至今，产前筛查和诊断体系已经变成了一张写满了概率论和风险的诊断纸。我那位有理工科硕士学位，同时还是一位科学记者的朋友，在没有得到专业的咨询服务情况下，尚且惊慌失错。

与中国不同的是，在推动这项新技术的同时，美国和欧洲非常在意的一点是，「需要特别关注来自其他语种、文化背景或健康知识不足的女性对信息的需求」，「以易于理解的方式，给患者提供准确的、无偏差的最新信息，从而使她们不依赖所使用的技术，做出最佳选择」。

在面临不可知的疾病时，每个人都是普通人，囿于知识背景所限，并不总能正确理解这些代表着概率、风险的数字背后的意义。

一个更为友好的医疗环境，难道不应该建立一套支持体系，帮助无数个普通人，更好地做出选择。

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